实现无损且精准的神经调控是长久以来神经家们梦寐以求的。

超声波可以无损地穿过颅骨并被聚焦在大脑的任意毫米级区域。因此本技术实现了小鼠大脑中的无损精准神经调控。

香港理工大学副教授孙雷为该论文的通讯作者，丘志海博士、Shashwati Kala, 郭景慧博士和博士生冼铨香为该论文共同第一作者。 

光遗传学（optogenetics），是一种利用光进行精准神经调控的新技术。光遗传学的基本原理是——将光敏感通道蛋白选择性地表达在特定的神经元中，然后通过特定波长的光照实现神经元活动的快速控制。

然而颅骨和脑组织对光的散射严重，导致光在脑中的聚焦变得困难。通常的做法是利用纤细的光纤将光能量导入到需要刺激刺激的脑组织当中。在脑中插入光纤是一个有损的过程，因此限制了其在很多场合中的利用。

例如在发育过程中，脑组织还在发生结构性的变化，光纤的存在将对发育本身起到很大影响。因此，如何无损地精准调控神经元成为目前一个主要的技术挑战。

超声遗传学，模仿光遗传学技术，将超声敏感蛋白表达在特定的神经元中，然后利用超声波实现对特定神经元的激活。

超声波可以无损地通过颅骨，被精准地聚焦在人脑任意一个毫米级的小区域内，它在人脑部疾病的临床治疗中已经有应用。

例如利用核磁引导的超声阵列，将超声能量集中在小范围，实现特定组织的消融，从而治疗包括脑肿瘤和Essential tremor 等疾病。

相比于光，它具有很好的穿透能力，可以到达人脑中最深的区域；相比于磁场，超声具有较高的空间分辨率，可以被聚焦在毫米级的脑区。

最近的研究表明，超声波可以激活机械敏感通道 [1-2]，这为超声遗传学奠定了坚实的基础。本研究开始于2015年，从开始到见文，历时五年有余，可见交叉学科研究的不易之处。

图1 ，超声遗传学原理图

本研究首先从离体HEK293t细胞开始，选择了著名的源自细菌的机械敏感通道MscL作为目标，证明超声可以打开MscL，选择性地在MscL过表达细胞中引发钙离子内流（如图2a所示）。

在神经细胞中过表达机械敏感通道，可以提高其对超声的敏感度，从而用更低的超声能量激活所选择的细胞，而没有机械敏感通道过表达的细胞则不会被激活。

利用腺病毒，将MscL过表达在元代培养的神经元细胞中，用钙离子成像，证明了这些神经细胞表现出了对超声更高的敏感性，即用更低的能量可以激活这些神经元（如图2b所示）。

图2， MscL增加A）293t细胞和B）神经元对超声的敏感性

精准神经调控可以引发对应的行为变化。在证明了MscL可以增加神经元对超声的灵敏度后，研究人员将MscL表达在小鼠的M1区域，利用EMG表征其刺激效果。

如图3A和图3B 所示，0.5MHz、声压为0.1MPa的超声波可以引发MscL表达小鼠的肌肉反应，不会引起控制组小鼠的反应，而且从超声发射到引发肌肉相应的延迟在200ms以内，显示出较高的时间分辨率。

超声遗传学可以无损调控深脑区神经元。利用c fos 作为指标，研究人员发现超声激活MscL具有空间靶向性：当MscL表达在M1时，c-fos 的表达主要集中在M1区域，当MscL表达在DMS中，c-fos的表达主要集中在DMS （图3C-D），表明超声遗传学可以无损地、选择性地激活深脑区神经元。

图3， A）声遗传学活体实验示意图；B）典型的EMG响应结果图；C）MscL靶向的c-fos激活以及在c-fos激活效率在D）M1和DMs的统计结果图

基于上述结论，研究人员展示了一种新的无损精准神经调控技术，为将来的应用打下了坚实的基础。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108033