传统的针对癌症的化疗或放疗法虽然能在治疗初期有一定的效果， 但所引起的耐药性往往引起癌症复发，影响了对癌症的有效治疗， 最终导致病人死亡。

近年来，抗免疫检查基因（Immuno-checkpoint，IC）疗法 （简称免疫疗法）带来了革命性的治疗癌症的新方法。

但免疫疗法只在有限类型的癌症，诸如肺癌、黑色素腺瘤、肾癌显示更好的疗效，很大一部分患者仍在免疫治疗后复发。

包括免疫逃逸在内的抗药性的基本机制是亟待解决的根本问题。

为研究抗药性的基本机制，美国Stowers 医学研究所 (https://www.stowers.org) 李凌衡教授的前博后John Perry（现为KansasCity儿童医院的助理教授），使用了双突变小鼠模型：由PTEN基因敲除（北大吴红教授提供）而导致的活性PI3K-Akt，及活性β-Catenin。

2007年，李凌衡实验室的何曦（Research Specialist）曾报道过Akt可直接将β-catenin的C末端（包括Ser552氨基酸）磷酸化而增强β-catenin的活力，从而促进小肠干细胞的扩增，最终导致产生肠道腺瘤。

John Perry 进一步研究了双突变小鼠模型的造血系统，他发现Akt与β-catenin 的协同作用不仅能促进造血干细胞自我更新和扩增 ，而且进一步形成了T前体细胞阶段的白血病干细胞，促进了急性T淋巴性白血病（T-ALL）的发展（本研究）。

这些发现导致了如下假设：抑制Akt 介导的β-catenin的磷酸化可能会降低β-catenin的活性并抑制白血病. 相比之下，直接抑制β-catenin会有严重的毒性。 

使用蛋白质印迹分析和福斯特共振能量转移（FRED）分析进一步证实了DXR-低剂量的特异抑制Akt和β-catenin的相互作用。

Perry进一步将DXR-低剂量与临床使用的化学治疗剂Nelarabine一起用于治疗具有T-ALL表型的PTEN-b-catenin双突变小鼠。

他们观察到化学疗法可有效消除占多数的白血病细胞，但出乎意料地诱导在数目上占少数的白血病干细胞（LSC，CD3 +Kitlow）的扩增。

相反，DXR-低剂量对白血病细胞没有影响，但有效降低了白血病干细胞。DXR-低剂量和Nelarabine的组合治疗效果最佳。

图1：A. Wnt /β-catenin和PI3K / Akt通路在抗癌疗法的抗性（包括免疫逃逸）中的协同作用，B. 低剂量的阿霉素通过抑制Akt激活的β-catenin活性来下调多个免疫检查点基因表达，以降低白血病干细胞的免疫抗性。

为了进一步确证DXR-低剂量对白血病干细胞的抑制作用，李凌衡实验室与堪萨斯大学癌症中心的Tara Lin合作进行了一项小型临床试验，以测试10-20例已对化疗产生耐药性的急性髓系白血病（AML）患者对柔红霉素【Daunorubicin】（被广泛用于治疗AML）的反应。

结果表明，50％的已获化疗耐药性的急性髓系白血病患者对低剂量柔红霉素有反应，并显著降低了其白血病干细胞（CD34 + CD38-Tim3 +）。

除了抑制两个Akt和β-catenin这两个关键干细胞调节途径之间相互作用的作用机理，最令人惊讶的发现是弄清楚DXR-低剂量对白血病干细胞的抑制作用的分子机制。

事实证明，特异性靶向癌症的免疫细胞对于靶向白血病干细胞至关重要。

为此，陶芳(李凌衡教授的前博士生，现为儿童医院研究人员) 发现Akt与β-catenin 的协同作用促进了白血病干细胞独特表达多种称为免疫检查点的基因。

这些免疫检查点蛋白质抑制了体内免疫T细胞针对白血病干细胞免疫反应，否则可能会识别并消除白血病干细胞。

但是，低剂量的阿霉素治疗会降低白血病干细胞中这些免疫检查点基因的表达。

此外，尽管典型的临床剂量的阿霉素具有免疫抑制作用，却无差别地杀死健康的免疫细胞。

但低剂量的阿霉素实际上刺激了免疫系统，特别是对抗癌的表达CD8的T细胞。

Perry 进一步发现低剂量阿霉素针对白血病干细胞的抑制作用依赖于这些CD8+ T细胞。

这一发现特别令人兴奋，因为新的治疗方法不仅是直接针对白血病干细胞，还将它们暴露于激活的免疫反应中。

这项从基础研究出发，到筛选药物，再到临床试验的广泛跨学科合作研究，证明白血病干细胞通过上调多个免疫检查点基因表现出独特的免疫抗性，但是通过抑制Akt激活的β-catenin活性可以降低白血病干细胞的免疫抗性。

这些发现揭示，与其他化疗或放疗及免疫治疗相结合，低剂量的阿霉素不仅在白血病而且在Wnt / β-catenin和PI3K / Akt信号异常高表达的其它多种癌症类型中，有希望更有效地克服癌症治疗的包括免疫逃逸的耐药性。

论文信息：

DOI：10.1038/s41556-020-0507-ys