2020年2月6日，来自弗吉尼亚大学大学的Hui Zong (宗晖)教授科研团队在Cell上发表了题为 “Astrocytic trans-Differentiation Completes a Multicellular Paracrine Feedback Loop Required for Medulloblastoma Tumor Growth” 的文章 ，博士后姚茂金，博士生P. Britten Ventura和Ying Jiang为该论文的共同第一作者。

长期以来科学家们发现，肿瘤细胞具有很强的可塑性，肿瘤细胞可以通过分化成其它肿瘤细胞类型参与肿瘤的发展，然而该类发现由于肿瘤模型构建的潜在“缺陷”，所得结论一直在领域内有争议。比如肿瘤细胞融合发生，“荷瘤模型”诱导的炎症改变细胞状态，还有分子标志物在肿瘤的异常表达等都可能影响结论的可靠性和严谨性。因此，急需自发性异常小鼠模型，模拟细胞基因突变至肿瘤发生、发展的全过程实时动态观察。

基于嵌合体技术（Mosaic Analysis with Double Marker, MADM）构建肿瘤模型模拟肿瘤发生、发展的进程（从1%比例的基因突变细胞谱系追踪，至其发展成复杂肿瘤）。MADM的癌症模型具有三个独特的优势使其成为研究癌症细胞起源和肿瘤发生 发展的理想工具: (1) MADM基于杂合性缺失(Loss-of-Heterozygosity)的基因突变并产生数目稀少的癌变细胞。这一过程高度模拟在自发状态下机体产生肿瘤细胞的过程。（2）在起始突变引入细胞的同时即将该细胞和其产生的子代细胞永久性标记GFP，从而实现在传统病理学分析无法检测的癌症初期阶段对突变细胞行为进行高分辨率的观察和细胞谱系追踪分析。（3）每产生一个绿色突变细胞，就会有一个红色正常细胞相伴而生。通过对两种颜色标记的细胞之间进行比较可以得出关于突变细胞行为异常的精确信息。

利用MADM的独特优势，采用脑肿瘤（髓母细胞瘤）为模型，研究肿瘤微环境演化进程。我们意外发现肿瘤发生、发展过程中，1%肿瘤细胞转分化成为星形胶质细胞（Tu-Astro）。Tu-Astro在肿瘤发生阶段（300个突变细胞聚集体）就由肿瘤细胞转分化而形成，为了证明在肿瘤细胞可以转分化为Tu-Astro细胞，我们采用了谱系追踪，原位单细胞转录组，染色体原位杂交等技术信服的证明其转分化的发生。我们还证明Tu-Astro细胞不是肿瘤干细胞，而分泌炎症因子刺激肿瘤免疫细胞分泌生长因子，支持肿瘤细胞生长。这在领域内首次在多细胞层面深入解析肿瘤演化的动态过程与细胞、分子机制。

此外，我们采用谱系示踪小鼠遗传学技术，首次明确了髓母细胞脑肿瘤中肿瘤相关巨噬细胞/小胶质细胞（Tumor associated macrophage/microglia)的起源是脑中小胶质细胞，而非之前领域内认为的外周血单核巨噬细胞来源，并发现肿瘤相关小胶质细胞通过分泌IGF1促进肿瘤的发展。脑肿瘤中T细胞不能浸润入肿瘤组织内是由于IL2等炎症因子缺乏，提示脑肿瘤T细胞缺乏可能是由于存活信号缺失所致。该结果为脑肿瘤靶向治疗，免疫疗法提供相关科学研究基础理论。

总之，该工作发现脑肿瘤复杂微环境的细胞学和分子机制：神经前体细胞起源肿瘤细胞通过转分化（Trans-differentiation）为星形胶质细胞，通过作为分泌细胞因子IL4极化小胶质细胞，激活后的肿瘤相关小胶质细胞（Tumor Associate Microglia）分泌对肿瘤至关重要的生长因子IGF1，肿瘤细胞与肿瘤细胞转分化星形胶质细胞和肿瘤相关小胶质细胞共同作用，促进肿瘤的发生、发展。利用MADM技术研究肿瘤微环境演化的策略和方法未来可进一步用于研究其它肿瘤发生、发展中肿瘤微环境的动态演化过程与机制。

共同第一作者姚茂金博士，博士毕业于中国科学院神经科学研究所，拟加入中山大学肿瘤防治中心，组建肿瘤微环境演化课题组。欢迎感兴趣的博士后、研究生、本科生加入，一起探索肿瘤的奥秘，为肿瘤防治贡献青春的力量。(Email: Maojin.yao@aliyun.com)