cGAS-STING信号通路是宿主识别和抵御病原菌入侵的一条重要天然免疫信号途径。病原菌感染过程中，来自病原菌外源DNA能够被宿主细胞质核酸受体cGAS识别，激活cGAS酶活功能。cGAS利用ATP和GTP合成第二信使分子cGAMP。cGAMP和内质网定位蛋白STING相互作用，导致STING构象变化，从而招募并激活下游TBK1激酶和IRF3转录因子。IRF3进入细胞核促进一型干扰素（Type I IFN）表达，启动天然免疫反应抵御病原菌入侵。最近研究表明，cGAS除了识别外源DNA之外，自身细胞质DNA不正常的积累也可以被cGAS识别，从而持续性激活cGAS-STING信号通路，导致自身免疫疾病发生。在现如今很多家族遗传病中最典型的就是Aicardi-Goutieres综合症（AGS）。

cGAS-STING 信号通路也是国际上研究一条比较热门的信号通路。该信号通路在激活状态下调控网络研究相对比较清楚。但是，在静止状态下，该信号通路如何维持机体免疫平衡目前研究不是很清楚。

2020年1月13日，美国德州大学达拉斯西南医学中心免疫系Dr. Nan Yan闫楠课题组在Nature Immunology发表文章，通过CRISPR-Cas9全基因组文库筛选鉴定出维持STING蛋白稳态的一个关键蛋白TOLLIP。TOLLIP能够在静止状态下（无病原菌感染）维持STING蛋白的稳定和机体整个免疫系统的平衡。TOLLIP敲低或者敲除显著降低STING的表达，从而抑制了DNA刺激引起的免疫应答反应（cGAS-STING信号通路）。作者发现，TOLLIP可以和STING相互作用，从而抑制STING被溶酶体降解。为了进一步研究STING溶酶体降解的信号调控途径，作者发现在TOLLIP缺失细胞中，内质网应激蛋白IRE1a过度激活，并且发现IRE1a-lysosome信号通路在STING降解途径发挥重要作用。

为了研究TOLLIP-STING稳态平衡的生理功能，作者引入了亨廷顿病和自身免疫疾病动物模型。相关研究表明PolyQ富集蛋白的积累与亨廷顿病发生密切相关。作者发现当细胞过表达HTTq74（polyQ富集蛋白）后，它能够竞争性和TOLLIP相互作用，从而抑制TOLLIP-STING 相互作用，导致STING被溶酶体降解。在亨廷顿病小鼠疾病模型中（zQ175），作者也发现在中脑皮层中有大量polyQ蛋白聚集，同时也发现STING蛋白在大脑中也被显著降解。STING蛋白的稳定在亨廷顿疾病发生中的功能将是一个有趣的问题需要更多的研究。

接下来作者利用Trex1-/-自身免疫疾病小鼠模型研究TOLLIP的生理功能。之前报道表明TREX1介导的自身免疫是由于STING信号通路的自发激活引起。作者发现，TREX1/TOLLIP DKO小鼠完全恢复正常。小鼠的体重，脾脏以及各种免疫生理指标都恢复到野生型水平。该项研究也表明TOLLIP可以作为一个重要的靶标来治疗cGAS-STING通路相关的自身免疫疾病。

论文通讯作者简介：闫楠，美国德州大学达拉斯西南医学中心免疫系副教授。课题组主要研究天然免疫信号通路机理。联系方式：nan.yan@utsouthwestern.edu

本文作者简介：邬建军博士，美国德州大学达拉斯西南医学中心研究科学家。多年来致力于研究天然免疫信号通路调控，以及它在病毒感染性疾病和自身免疫性疾病中的生理功能。计划今年全职回厦门大学生科院组建团队。欢迎有兴趣朋友联系Jianjun.biology@gmail.com