清华大学沈晓骅团队发现RNA解旋酶DDX18拮抗PRC2并维持rDNA低H3K27甲基化机制，及其在多能性调控中的作用。
北京时间2020年1月8日，Cell Reports发表了这项题为DEAD-Box Helicase 18 Counteracts PRC2 toSafeguard ribosomal DNA in Pluripotency Regulation的研究成果。

核仁RNA结合蛋白不仅参与核糖体合成，同时也参与rDNA表观调控，维持核仁中rDNA染色质开放状态，在胚胎早期发育和胚胎干细胞多能性维持中起到重要作用。

此项研究亦为PRC2/H3K27me3表观修饰的建立和维持机制提供了新的见解。
沈晓骅实验室的张惠、吴中洋和卢雨阳为此项工作的第一作者，沈晓骅博士和张惠博士为通讯作者。

胚胎干细胞中rDNA染色质的H3K27me3修饰

核仁中rDNA染色质的稳定对于胚胎干细胞多能性的建立和维持至关重要。

胚胎干细胞rDNA保持低H3K27me3表观修饰，伴随分化过程中异染色质形成其水平升高。

然而，仍然不清楚细胞是如何调控rDNA区域PRC2的活性及H3K27me3的表观修饰，以及这种调控和干细胞多能性的关系。

RNA结合蛋白对PRC2活性的拮抗作用亦未见报道。

RNA解旋酶DDX18在干细胞多能性建立和维持中的功能

DDX18定位于核仁的外层区域，结合pre-rRNA及rDNA，并促进细胞rRNA的转录，核糖体合成及蛋白翻译，在早期胚胎发育和胚胎干细胞多能性维持中起到重要的作用。

胚胎干细胞维持高水平的DDX18表达和rRNA转录，DDX18通过促进rRNA转录维持干细胞多能性。

而在分化过程中DDX18表达和rRNA转录显著降低，这不仅是分化的结果，也是干细胞多能性退出的原因。

DDX18拮抗PRC2并维持rDNA低H3K27甲基化

机制上，通过分析DDX18的相互作用蛋白质组发现，DDX18可与PRC2相互作用。

体内和体外生化实验验证了这种相互作用，并发现DDX18可破坏EZH2与PRC2其他组分的结合。

DDX18敲低或蛋白快速降解均会导致核仁EZH2增多，引发rDNA位点PRC2的活性并起始H3K27甲基化，促使核仁异染色质形成。

抑制PRC2活性可以部分拯救DDX18缺失导致的分子和细胞形态上的缺陷。

PRC2/H3K27me3表观建立和维持机制

表观修饰蛋白复合物如PRC2并无DNA特异识别和结合功能。

因此，基因组表观修饰是如何建立，维持并随细胞命运转变动态变化，这依然是表观遗传学领域亟需解答的问题。

我们的研究首次发现了RNA结合蛋白拮抗PRC2活性和维持rDNA低H3K27甲基化的机制。

这项发现与特异性转录因子招募表观分子的假设大相径庭，却与近年来RNA调控表观修饰和染色质结构的推论有相通之处。

阐明表观建立和维持机制及其在细胞命运决定中的作用仍需要大量的工作和探索。