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Nature生命领域论文熟肉（全）|小柯快递 精选

已有 5877 次阅读 2019-11-22 15:42 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流



《自然》生命领域论文中文报道全览：


http://paper.sciencenet.cn/AInews/qikanonline.aspx?qid=200


 
Y染色体镶嵌丢失的遗传易感性

英国剑桥大学John R. B. Perry等研究人员合作揭示血液中Y染色体镶嵌丢失（LOY）的遗传易感性。 

2019年11月20日，《自然》在线发表了这项成果。
 
研究人员使用一种计算方法，估计了英国生物银行研究中代表的男性人口中有20％（n = 205011）检测到LOY。

研究人员确定了LOY的156个常染色体遗传决定因素，并在757114名欧洲和日本血统的男人中进行了重复验证。

这些基因座突出了参与细胞周期调控和癌症易感性的基因，以及肿瘤生长的体细胞驱动力和癌症治疗的靶标。

研究人员证明对LOY的遗传易感性与对男性和女性健康的非血液学影响有关，这支持了克隆性造血是其他组织基因组不稳定性的生物标记的假设。

单细胞RNA测序可通过LOY识别白细胞中常染色体基因的表达失调，并提供了为何可能发生这些细胞克隆扩增的新见解。

总体而言，这些数据凸显了研究克隆镶嵌的价值，从而得以揭示癌症和其他与衰老相关的疾病的基本机制。
 
据了解，循环白细胞中Y染色体的镶嵌丢失是克隆镶嵌的最常见形式，但是我们对此的成因和后果的认知有限。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1765-3


小柯详细报道：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/2019112114212543553655.shtm

 

视觉输入对果蝇导航的影响

美国哈佛医学院Rachel I. Wilson小组近期研究表明，感觉运动体验将视觉输入重新映射到航向网络。

相关论文2019年11月20日在线发表在《自然》上。
 
研究人员使用体内全细胞记录，发现视觉提示可以在指南针神经元中引起突触抑制，而R神经元介导这种抑制。

每个指南针神经元仅受特定的视觉提示位置抑制，这表明从R神经元到指南针神经元的许多潜在连接实际上是微弱或沉默的。

研究人员还发现，随着飞行探索改变的虚拟现实环境，视觉诱发的抑制模式可以在几分钟内重组。

使用钙成像，研究人员证明了这种重组会导致指南针坐标系发生持续变化。

因此，这些数据提出了一个模型，其中相关的突触前和突触后活动触发了指南针神经元视觉诱发抑制的相关长期突触抑制。

这些发现为相关理论提供了证据，即当与吸引因素动态相结合时，感觉输入的可塑性可以协调自我运动信息和变化的外部线索，从而产生一致的方向感。
 
据了解，在果蝇大脑中，指南针神经元在导航期间跟踪身体和头部（苍蝇的头部）的方向。

在没有视觉提示的情况下，指南针神经元网络会通过整合随时间变化的自我运动信号来估计航向。

当存在视觉提示时，网络的估计更加准确。

指南针神经元的视觉输入被认为源自称为R神经元（也称为环神经元）的抑制性神经元；R神经元的感受野平铺于视觉空间。

每个R神经元的轴突与每个指南针神经元的树突重叠，从而提出了视觉提示如何整合到指南针神经元中的问题。




相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1772-4


小柯详细报道：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/2019112114201757553652.shtm



果蝇稳定航向生成原因

美国霍华德休斯医学研究所Vivek Jayaraman和Sung Soo Kim研究组发现，果蝇在不同的视觉场景中生成稳定的航向表示形式。

该项研究成果11月20日在线发表在《自然》上。
 
研究人员将拴系蝇中的双光子钙成像和光遗传学与电路建模相结合，并表明罗盘和视觉神经元的相关活动如何驱动可塑性，从而灵活地转换二维视觉线索，将其变成稳定的导航表示形式。

他们还描述了这种可塑性如何使果蝇将部分方位表示形式（从在新环境的一部分中的定位确定）转换为完整的导航表示形式。

研究结果提供了对与记忆相关的计算的机械洞察力，这对于在各种环境中进行灵活导航至关重要。
 
据了解，不同的环境中导航时，许多动物都依赖内部导航表示。目前尚不清楚该表示如何与定义不同环境的感觉线索相关联。

在果蝇大脑中，航向由“罗盘”神经元代表，这些神经元支配着一个称为椭球体的环形结构。

每个罗盘神经元接收来自“环形”神经元的输入，这些输入对于特定的视觉特征具有选择性；这种结合为从视觉场景中提取方向信息提供了理想的基础。




相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1767-1


小柯详细报道：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/201911211419041953646.shtm



研究发现细胞凋亡、坏死和焦亡的分子开关

德国科隆大学Hamid Kashkar课题组研究发现Caspase-8是细胞凋亡、坏死和细胞焦亡的分子开关。

相关论文2019年11月20日在线发表在《自然》上。
 
研究表明，酶活性丧失的CASP8（C362S）的表达，通过诱导细胞坏死性凋亡和细胞焦亡引起小鼠胚胎致死。

与Casp8-/-小鼠类似，在内皮细胞坏死性凋亡导致心血管缺陷后Casp8C362S / C362S小鼠胚胎死亡。

MLKL缺陷回复了心血管表型，但却引起了Casp8C362S / C362S小鼠的围产期死亡，表明CASP8（C362S）在胚胎发育的后期导致细胞坏死性凋亡非依赖性死亡。

与肠上皮细胞特异性Casp8敲除小鼠相似，肠上皮细胞中caspase-8催化活性的特异性丧失引起肠道炎症。

通过额外敲除Mlk1来抑制细胞坏死性凋亡会严重加剧肠道炎症，并在Mlkl敲除小鼠中导致早产致死，这是由于肠上皮细胞中的caspase-8催化活性特异性丧失。

CASP8（C362S）的表达引发了ASC斑点的形成，caspase-1的活化和IL-1β的分泌。

在Casp8C362S / C362SMlk1-/-Asc-/-或Casp8C362S/C362SMlkl-/-Casp1-/-小鼠中，胚胎致死率和早产死亡率都得到了完全回复，这表明当细胞坏死性凋亡被阻断，炎性小体的激活促进CASP8(c362)介导的组织病理学。

因此，caspase-8代表了控制细胞坏死性凋亡和细胞焦亡的分子开关，并阻止了胚胎发育和成年期的组织损伤。
 
据了解，Caspase-8是外部细胞坏死性凋亡的起始半胱天冬酶，并抑制由RIPK3和MLKL介导的细胞坏死。

因此，小鼠中caspase-8缺失会引起胚胎致死性，可通过Ripk3或Mlkl的敲除来回复其表型。




相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1770-6


小柯详细报道：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/2019112114154341753647.shtm


 
环状染色体外DNA促进癌基因高表达

环状的染色体外DNA（ecDNA）促进可及染色质和癌基因高表达，这一成果由美国加州大学圣地亚哥分校Paul S. Mischel、Vineet Bafna、任兵（Bing Ren）和斯坦福大学Howard Y. Chang等研究人员合作完成。

相关论文2019年11月20日在线发表于《自然》。
 
通过整合超微结构成像、远程光学作图和全基因组测序的计算分析，研究人员证明了环状ecDNA的结构。

泛癌分析显示，在ecDNA上编码的癌基因是肿瘤转录组中表达最高的基因之一，将增加的拷贝数与高转录水平联系起来。

染色质状态的定量评估表明，尽管ecDNA被包装到具有完整域结构的染色质中，但是它缺乏典型的染色体高阶压缩，并且显示出显著增强的染色质可及性。

此外，研究显示出ecDNA与活跃的染色质具有明显更多的超远程相互作用，这提供了对环状ecDNA结构如何影响癌基因功能的见解，并将ecDNA生物学与目前癌症基因组学和表观遗传学联系起来。
 
据了解，癌基因通常在癌症的染色体外DNA（ecDNA）颗粒上扩增，但是我们对ecDNA的结构及其对基因调控的影响的理解是有限的。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1763-5


小柯详细报道：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/2019112114145162053654.shtm



NLPR3炎性小体激活引发tau病理形成

德国波恩大学医院Michael T. Heneka研究小组取得一项新进展。

他们的研究表明，NLRP3炎性小体激活能够促进tau病理形成。

相关论文2019年11月20日在线发表在《自然》上
 
研究人员发现，NLRP3炎性小体功能的丧失通过调节tau激酶和磷酸酶降低了tau过度磷酸化和聚集。

Tau激活NLRP3炎性小体，脑内注射含原纤维淀粉样β的脑匀浆以NLRP3依赖性方式诱导tau病理发生。

这些数据确定了小胶质细胞和NLRP3炎性小体激活在tau发病机理中的重要作用，并支持阿尔茨海默氏病的淀粉样蛋白级联假说，并且这表明神经纤维缠结在淀粉样蛋白-β诱导的小胶质细胞激活的下游进展。
 
据了解，阿尔茨海默氏病的特征是斑块中存在淀粉样蛋白β积累，神经原纤维缠结中过度磷酸化的tau聚集和神经发炎，从而共同导致神经变性和认知能力下降。

NLRP3炎性小体在激活时在小胶质细胞内部组装，导致caspase-1的切割和活性增加以及下游白介素-1β的释放。

尽管已证明NLRP3炎性小体对于小鼠淀粉样β病理学的发展和进展至关重要，但对tau病理学的确切作用仍然未知。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1769-z


小柯详细报道：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/201911211375610053653.shtm



基因表达图谱绘制

德国亥姆霍兹协会马克斯·德尔布吕克分子医学中心Nikolaus Rajewsky和以色列希伯来大学Nir Friedman研究组合作绘制基因表达图谱。

2019年11月20日，《自然》在线发表了这一成果。
 
研究人员通过搜索测序细胞的空间排列来重建空间位置。

在这些细胞中，附近细胞的转录谱通常（但不总是）比更远的细胞更相似。

研究人员将该任务表述为用于概率嵌入的广义最优运输问题，并推导了一种有效的迭代算法来解决该问题。

他们重建了哺乳动物肝脏和肠上皮，果蝇和斑马鱼胚胎，哺乳动物小脑和整个肾脏的切片中基因的空间表达，并使用重建的组织来鉴定具有空间信息的基因。

研究确定了动物组织中基因的空间表达的组织原理，可以利用该原理来推断单个细胞的空间位置的有意义的概率。

该框架（novoSpaRc）可以合并以前的空间信息，并且可以与任何单细胞技术兼容。

可以使用他们的方法测试构成基因表达图谱基础的其他原则。
 
据了解，单个细胞中的多重RNA测序正在改变基础和临床生命科学。

但是，通常首先必须分离组织，因此有关空间关系和细胞之间通讯的关键信息会丢失。

现有的重建组织的方法通过使用标记基因的表达空间模式（通常不存在），将空间位置分配给每个细胞，而与其他细胞无关。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1773-3


小柯详细报道：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/201911211344383553648.shtm



研究揭示成人弥漫性胶质瘤的纵向分子轨迹

美国杰克逊基因组医学实验室Roel G. W. Verhaak课题组的最新研究，揭示了成人弥漫性胶质瘤的纵向分子轨迹。

相关论文11月20日在线发表在《自然》上。
 
研究人员分析了按时间分离的DNA测序数据，并为222名成人神经胶质瘤患者匹配了相应的临床注释。

通过分析弥漫性胶质瘤的三种主要亚型的突变和拷贝数，研究人员发现在疾病初期检测到的驱动基因可以保留到其复发，而很少有证据表明复发特异性基因的改变。

烷化剂治疗导致了不同发生率的神经胶质瘤亚型超变体产生，而超变体与总生存期的差异无关。

在复发性神经胶质瘤中经常检测到获得性非整倍，其特征在于IDH突变，但没有同时缺失1p/19q染色体臂，并且进一步与细胞周期的获得性改变和不良预后吻合。

随着时间的流逝，每个肿瘤的克隆结构仍然相似，但是亚克隆的选择性与存活率降低有关。

最后，初始和复发的神经胶质瘤之间的免疫编辑水平没有差异。

总的来说，该研究结果表明，最强的选择压力发生在神经胶质瘤的早期发展过程中，在很大程度上，目前疗法对于这种选择性的作用是随机的。
 
据了解，目前尚不清楚成人弥漫性神经胶质瘤患者中普遍抗药机制的进化过程。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1775-1


小柯详细报道：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/2019112112481425753650.shtm



研究揭示PGRMC2在脂肪细胞中的功能

美国斯克利普斯研究所Enrique Saez课题组发现，孕酮受体膜组分2（PGRMC2）是对脂肪细胞功能至关重要的细胞内血红素伴侣。

相关论文11月20日在线发表在《自然》上。
 
研究人员发现孕酮受体膜组分2（PGRMC2），是游离的或信号通路中血红素传递到细胞核所必需的。

在高需求血红素的棕色脂肪中，PGMRC2的缺失减少了细胞核中不稳定的血红素，并增加了血红素反应性转录抑制因子Rev-Erbα和BACH1的稳定性。
 
由此造成的基因表达改变造成了严重的线粒体缺陷，并导致脂肪组织特异性PGRMC2敲出的小鼠无法使用高脂饮食，从而无法激活适应性产热功能，易于发生更大的代谢恶化。

相反，用小分子PGRMC2激活剂治疗的肥胖糖尿病小鼠显示出糖尿病特征的实质性改善。

这些研究揭示了PGRMC2在细胞内血红素运输中的作用，以及脂肪组织血红素动力学对生理的影响，并表明对PGRMC2的调节可逆转肥胖细胞中与肥胖相关的缺陷。
 
据介绍，血红素是许多蛋白质中必不可少的非朊基组分，是许多生理过程的主要信号分子。

血红素的化学反应需要细胞内伴侣蛋白网络来避免游离血红素的细胞毒作用，但是这种运输途径的组成是未知的。

血红素的合成在线粒体中完成，亚铁螯合酶将铁添加到原卟啉IX中。

目前关于这种至关重要但反应性强的代谢物如何在细胞内从线粒体转运到血红蛋白仍然知之甚少。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1774-2


小柯详细报道：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/2019112112461328853649.shtm





研究发现针对革兰氏阴性菌的新抗生素

美国东北大学Kim Lewis研究团队，发现一种新的抗生素可以选择性地杀死革兰氏阴性病原体。

该研究11月20日在线发表在《自然》上。
 
研究人员从发光杆菌分离株的筛选物中发现了一种新抗生素，并命名为darobactin。

darobactin由沉默的操纵子编码并由核糖体合成，其在实验室条件下几乎不产生。

darobactin具有独特的结构，其带有两个在翻译后形成的稠合环。

该化合物在体外和动物感染模型中均对主要的革兰氏阴性病原体具有活性。

darobactin的突变体可映射到BamA，BamA是外膜蛋白折叠必不可少的分子伴侣和易位蛋白。

这项的研究表明，动物的细菌共生体内含有适合发展为治疗剂的抗生素。
 
研究人员表示，当前研究针对耐药性革兰氏阴性病原体的新型抗生素迫在眉睫。

这些微生物具有高度限制性的通透屏障，该屏障阻碍了大多数化合物的渗透。

因此，在20世纪60年代才研发出针对革兰氏阴性细菌的抗生素。

研究者认为，可以在与人类对抗生素具有相似需求的细菌中发现有用的化合物，并着重于致病性线虫微生物群的发光杆菌共生体。

相关论文信息：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1791-1


小柯详细报道：

http://paper.sciencenet.cn/htmlpaper/2019/11/201911211241327153651.shtm





https://blog.sciencenet.cn/blog-3423233-1207146.html

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1 黄永义

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