近期，法国科学家和美国科学家在国际著名期刊《J Hepatol》（肝病学杂志）（影响因子25.083）上联合发表文章，题为“ADAMTSL5 is an epigenetically activated gene underlying tumorigenesis and drug resistance in hepatocellular carcinoma” （ADAMTSL5基因受表观遗传学激活，是肝癌发生和耐药性产生的基础）。

该研究的目的是揭示分泌型糖蛋白ADAMTSL5对肝细胞癌（HCC）的影响。甲基化组分析显示，在小鼠和人类肝癌中，ADAMTSL5基因座基因本体CpG岛的高甲基化与ADAMTSL5的高表达相关。在体外和体内靶向ADAMTSL5基因可干扰肝细胞癌细胞的致瘤性，而ADAMTSL5过表达使癌前肝细胞产生致瘤性，癌前肝细胞因适度水平的MET受体表达使这一转变过程变得敏感。从机制上讲，ADAMTSL5的敲除导致与肝细胞癌相关的几种致癌因子输入减少，包括受体酪氨酸激酶、MET、EGFR、PDGFRβ、IGF1Rβ或FGFR4的表达和/或磷酸化水平降低。这种表型与肝癌细胞对临床相关药物（索拉非尼、伦伐替尼和雷戈拉非尼）的敏感性显著增加有关。此外，ADAMTSL5缺失显著增加了AXL的表达，并伴随着对贝莫替尼的敏感性提高。

ADAMTSL5基因是一种由肝癌细胞分泌的蛋白质，不但是肿瘤形成所必需的，而且与肿瘤耐药性有关。研究结果表明，ADAMTSL5在维持关键致癌信号通路的功能中发挥作用，提示它可能是肝细胞癌致瘤性和耐药性的主要调节因子。敲除Adamtsl5基因的肝癌细胞，对当前治疗中使用的药物变得敏感。

癌细胞的微环境对肿瘤的形成、进展和治疗反应有着深远的影响。ADAMTSL5基因在肝癌中的作用属于首次报道。研究表明，ADAMTSL5是肝癌的潜在标志物，也是一个可能的药物靶点。

结论•

肝癌患者的ADAMTSL5基因过度表达，与基因本体CpG 岛发生超甲基化有关。ADAMTSL5基因在人的大部分肝癌中强烈表达。ADAMTSL5基因赋予未转化的肝细胞具有致瘤性。靶向ADAMTSL5基因可减少RTK输入，并干扰致瘤性。靶向ADAMTSL5基因可增加肝癌细胞对目前临床上使用的药物的敏感性。

参考文献

Maria Arechederra et al. (2021) ADAMTSL5 is an epigenetically activated gene underlying tumorigenesis and drug resistance in hepatocellular carcinoma. J Hepatol.74(4):893-906. doi: 10.1016/j.jhep.2020.11.008.