作者：Roy O. Greep (1905-1997)

 Professor of Harvard University. The 45th President of The Endocrine Society.

原文链接：http://www.nasonline.org/publications/biographical-memoirs/memoir-pdfs/chang-m-c.pdf

另撰写纪念Min Chueh Chang文章：Min Chueh Chang. Experimentalist for whom perseverance, cognitive planning, and the favoring winds of chance paid off. Journal of Andrology. 13: 587-9. PMID 1293138

        本科生翻译，经本人修改，在微信公众号上发布：https://mp.weixin.qq.com/s/rjJ5DcZjipyIfKQcyt67xg

张民觉毕生的科学研究都聚焦于哺乳动物的生殖过程，从雌雄配子的存在开始，到它们的结合、受精为止。在当时，张民觉是生殖研究领导者，也是那个时代的巨人。然而，当人们提起他的名字时，受精机制的研究只是他成就的一小部分。事实上，在公众眼中，张民觉最有名的成果则是口服避孕药的开发，这一成果使广大女性受益，并引发了一场与性别有关的社会革命。避孕药的广泛使用将性行为从受孕的风险中解放出来，使男性和女性共同生活方式的重大变化。

在张民觉四十五年的科学研究生涯中，只有5年（1951—1956）是在研究某些类固醇激素的作用，以评估口服这些激素控制哺乳动物生育能力的有效性。这是他的研究在实际应用方面最大的贡献。对受精机制和避孕药物的研究是两个相关却又截然不同话题，与其对卵子和精子本身的持久研究兴趣短暂偏离，但与他找寻更好的方法调控人类生育的目的是一致的。值得注意的是，张民觉在开发避孕药的工作中利用了很多已有的基本信息，除了使用避孕类固醇的方式之外，对当时相关知识的补充很少。相反，张民觉在受精方面的工作却是一项庞大而纯粹的基础科学工作，增进人们对受精机制的认识。当然，这种机制被证明具有巨大的实际意义时，对张民觉而言也是一种个人巨大自我满足，但让他高兴的还有科学界的认可和赞赏。

 张民觉的科研生涯是一个关于成功和失望、坚持不懈和重大成就、荣誉、国际认可的故事，最后，还有Peter Medawar所指出的偶然因素。张民觉在正确的时间、正确的地点成为合适的人，在剑桥大学（1939-1945）和伍斯特实验生物学基金会（1951-1956）期间尤其如此。张民觉意识到这些有利的环境，在一篇题为《关于动物生殖研究和与生殖生物学家交往的回忆》（“Reminiscences on the Study of Animal Repro- duction and Association with Reproductive Biologists”）的未发表手稿中，张民觉广泛、直率和富有启发性地写到了许多导师和顾问，他非常感谢他们的物质帮助，以及指导和鼓励。

最后，需要指出的是，张民觉是在一个新成立的机构中成长起来的，这个机构为他提供了机会和硬件设施，使他能够广泛地开展研究计划，并在科学界取得卓越的地位。张民觉为回报这一恩惠，为伍斯特实验生物学基金会留下了令人骄傲的声誉和遗产。

而使张民觉成为一个引人注目和令人喜爱的人物的重要原因是，他是一个善良、慷慨、心地公平和温和的人，以及他源自天生的正直的品格。

个人经历

张民觉于1908年10月10日出生在中国的山西省太原市。他的父亲是一名地方官员，能够为他提供优质的教育资源，他在1933年获得了清华大学的动物心理学学士学位。在之后中国动荡的几年里，张民觉留在大学里当老师，并对神经细胞进行染色，做了一些原创性的观察，并在美国权威杂志上发表。

张民觉的聪明才智和无限的好奇心并没有被埋没。1938年，他受到鼓励，参加全国性的考试，去争夺几项非常珍贵的出国留学奖学金。他最终获得了奖学金，选择了在爱丁堡大学进行为期一年的农业科学学习。是年底，寒冷的气候和外国人的一些偏见让他发现，出国留学并不完全是所期望的那样。他欣然接受了阿瑟·沃尔顿（Arthur Walton）发出的邀请，加入他在剑桥大学对公羊精子的研究团队。与张民觉最初想从事行为和心理学的想法不同，这符合他对生殖生物学研究的新兴趣。在沃尔顿的指导下，并与约翰·哈蒙德（John Hammond）和F.H.A.马歇尔（F. H. A. Marshall）等其他非常优秀同事的合作，张民觉开始醉心于研究。基于对睾丸冷却和多种激素处理对兔子以及农场动物的呼吸、新陈代谢和精子存活的影响等的观察，张民觉于1941年被剑桥大学授予动物繁殖学博士学位。

当时张民觉选择返回中国，以分担他的父母和朋友的重担。然而，剑桥大学的导师说服他留在那里。由于二战带来的紧急情况，他们所能提供的最好条件仅仅是维持运转和有限的研究机会。

战争结束后，张民觉再次在返回中国和前往其他地方为他的研究寻找出路之间徘徊。他寻求并获得了格雷戈里·平卡斯（Gregory Pincus）提供的为期一年的奖学金，计划在回国前学习体外受精技术。在张民觉到达美国的时候，平卡斯与哈德逊·霍格兰（Hudson Hoagland）在Clark University一起工作，他们两人当时正在Massachusetts州的Worcester市的Shrewsbury小镇，建立Worcester Foundation for Experimental Biology(WFBR)。张民觉在这个新成立的研究机构中拥有了一席之地，而他也经常高兴地向他人讲述他是如何在这里任职的。很快，Dr.Pincus和张民觉就发现，他们是一个高效的团队，在生殖生物学这个广泛的领域也有许多共同的兴趣。此外，他们在个人方面也形成了一种长久和互助的友谊。正是在WFBR，张民觉专注地研究与哺乳动物生育能力有关的问题，度过了他辉煌而充满意义的职业生涯的主要时光。

在20世纪中叶以后，用于支持生殖研究的资金越来越多，张明觉的实验室开始吸引一批非常有能力的年轻研究人员，他们今天已成为生殖基础和临床研究的杰出领导人。在张民觉的实验室里，他们主要靠自己的努力，但张民觉总能在他们需要时提供有益的指导和建议。在这个大约有100名研究员的团队中，单独提及任何一个人都意味着忽视其他人的成就，而只要提及几个人名就足以说明整个团队的杰出：J. M. Bedford, C. R. Austin, R. Yanagimachi, M. R. J. Harper, Y. Toyodo, R. H. F. Hunter, J. H. Marston, T. Iwamatsu以及 H. Miyamoto。由于张民觉在这一特殊领域拥有大量的专业知识，他的实验室成为了一个国际十字路口。WFBR之所以能成为重要的生物医学研究中心，其中一个重要因素便是这些杰出访客的不断涌入。

张民觉的工作习惯令人难以置信，可以说是一位工作狂，他对哺乳动物卵子受精过程中一系列错综复杂的生理机制的追求是他生活的主导，而这也消耗了他生活中的主要时间。他的劳动强度在一定程度上也可以从以下工作成果中反映出来：在他产出的顶峰时期，他每年发表多达19篇论文——都是在一流的、经同行评议的杂志上发表的，而且每次都报告了实质性的研究进展。张民觉自己也承认，他是一个有耐心、有毅力的研究者。他有长期的目标，精心谋划实验，并为之刻苦努力。经他精心设计的每个实验，都有很大的可能性获得实质性科学信息，这是他工作高效的一个关键因素。张民觉的著作包括347篇论文，其中的112篇他是唯一作者，而另外38篇他是高级作者。大多数科学家都会认为，这种惊人的产出是以牺牲对家庭生活、文化娱乐的追求，以及对科学内外更广泛问题的思考为代价的。

张民觉到达美国后不久，与一位在美国出生的中国妇女伊莎贝尔·秦（Isabelle Chin）结婚，他们的相遇是在耶鲁大学图书馆的一次偶然。他们抚育了三个孩子，包括两个女儿：克劳迪娅·张·图特洛特（Claudia Chang Tourtellotte），弗吉尼亚州斯威特布赖尔学院人类学系主任；帕梅拉·奥马利·张（Pamela O'Malley Chang），加州旧金山的建筑师和土木工程师；以及一个儿子弗朗西斯·休·张（Francis Hugh Chang），马萨诸塞州波士顿一家保健中心的主任。

张民觉既不是通常意义上的家庭主夫，也不是一个慈爱的父亲。在他的私人生活中，他是一个儒家学者，坚持对儿子严格管教的原则，以及男性在婚姻关系中的主导地位。我们必须对张民觉才华横溢的妻子给予充分的肯定，因为她愿意默认担任一个儒家妻子的角色，也因为她，张民觉能够不受家庭问题的阻碍而充分发展其科研上的潜力。就张民觉而言，他在西方环境中遵循了亚洲背景的文化传统，并对他的家庭保留了充分的尊重。

在晚年的时光里，张民觉广泛前往世界各地，参加其研究领域的各类学术会议，每次都是作为特邀发言人出席。他的杰出成就也得到了许多荣誉和奖项的认可，其中部分奖项包括Albert Lasker奖（1954），美国生育协会颁发的Ortho奖章（1961），生育研究协会颁发的Hartman奖（1971），美国艺术和科学院颁发的Frances Amory奖（1975），美国计划生育联合会颁发的Wippman科学研究奖（1987），并在1990年当选为国家科学院成员。

职业经历

在一篇文章中详细评论张民觉所发表的近350份论文所涉及的实验工作，是不现实的，但只要了解一下他的一些主要成就，也足以管中窥豹。张民觉一生的工作涉及一系列高度相互关联的项目，第一个项目是关于公羊精子的代谢、活力和受精能力，这与当时进行的提高家畜人工授精效率的尝试紧密相连，在战时，这具有增加粮食生产的前景。战争结束后，张民觉搬到了美国，在这里，他开始进行他已经思考一段时间的探索，即哺乳动物的体外受精。为此，他首先试图清楚为什么来自附睾或通过射精得到的精子有活力但不能穿透卵子。

张民觉之所以在生殖生物学方面有这样高的学术水平，是由于他了解并能操纵动物生殖状态，以获得雌雄配子。正是因为这样的背景，他有能力迎接新的挑战。在20世纪50年代初，在非常紧急状态下，他对各种类固醇化合物作为潜在的口服药，抑制生殖活动的能力进行了评估。

在他最初对卵子和精子的研究中，张民觉尝试了各种实验，以此来获得相关技术的专业知识。他研究了来自雄性生殖道不同部位的精子的活力，及其受精的能力，并特别关注来自附睾不同部位的精子的特征。他通过一系列实验发现，简单地在阴囊上施加冰块进行冷却会导致附睾下端的精子严重死亡。现在，我们知道了这种现象，叫作冷休克，它在一个关键的温度范围(-13℃—0℃)内发生，导致精子膜的结构和功能的破坏。张民觉的研究还发现蛋黄可以充当冷冻保护剂，保护遭受深度冷冻的精子。张民觉对冷却的最初观察引领了对冷休克现象的大规模研究。此外，张民觉还发现升高温度会破坏兔卵子的受精能力。

在职业生涯的早期，张民觉被精子巨大的数量所吸引，并就精子数量如何影响卵子受精结果进行了多方位的研究。他曾估计，人类男性会为女性释放的每一个卵子产生约10亿个精子。他利用兔子模型研究发现，通过射精或人工授精沉积在兔子阴道内的约2亿个精子中，只有1%能通过宫颈屏障进入子宫腔，只有约5000个能通过子宫-输卵管连接处，到达输卵管的受精部位的则更少。

早期的文献提出假设，受精时需要有大量的精子储存在输卵管内。以往的研究者认为，大量的精子是必要的，可以释放出有催化效应的物质，驱散卵母细胞周围的卵泡细胞、颗粒细胞和放射状冠细胞。张民觉的研究表明，单个精子的生理完整性对受精很重要。他还发现，单个精子可以穿透积聚的细胞群，到达透明带，即包裹着卵子的厚粘蛋白膜。每个精子的头部都带有一个附着的包，即顶体，含有透明质酸酶，该酶在受精部位由顶体释放，能影响到放射冠的散布。张民觉发现，到达该处的精子数量太少，就无法完成这一反应。并且，在精子悬浮液中加入透明质酸酶也没有被证明是有益的。张民觉还驳斥了一个的说法，口服磷酸化的橙皮甙（一种透明质酸酶抑制剂）有抗生育作用。

大量的精子对受精没有明显的好处，但它们在整个生殖期中以天文级的数量形式产生，如何解释这一现象对张民觉来说是个挑战。他认为，每个精子群体都是由一些强壮的精子和一些弱小的、有形态缺陷的或老化的精子组成。由于只有最强壮的精子才能到达受精位置，张民觉认为，进入女性生殖道的精子越多，就越能为基因重组提供更大的变化，提高后代的性状的多样性。

张民觉还围绕精子的局部环境做了大量的研究工作。他想了解精子在附睾和女性生殖道运行过程中所接触到的不同环境因素，对精子的影响。与林格氏溶液或泰罗德溶液相比，兔附睾精子悬浮在兔精浆中的受精能力并没有得到提高。关于渗透压的问题，张民觉和Thorsteinsson发现兔子精子可以忍受中性pH值下林格氏溶液的一半或两倍的渗透压而不影响其运动能力或生育能力。他们还发现，精子在等渗条件下，pH5.57-10.94的范围内可以存活。这一偶然的发现意味着，精子可以在人类阴道中适应很大的pH值变动范围。

交配后，储存在兔子阴道内的精子可在几分钟内到达输卵管，可以保持受精能力10-12小时，等待卵子的到来，以完成受精。在一个关键的实验中，张民觉将射出的精子放在兔子的输卵管中，与排卵的时间相吻合，结果受精失败。为了验证他关于精子等待期是受精成败的关键因素的猜测，张民觉在卵子到达前六至八小时将精子放入输卵管，最终受精成功。1951年，张民觉和他的密友兼竞争对手奥斯汀(Austin)分别独立报告了这一发现，即精子在获得受精能力之前必须在雌性生殖道中经历一个孵化期。对于这两位研究者来说，这既是一种幸运，因为他们立即得到了其他研究者的确认，同时也不可避免地产生了一些失望感。一年后，奥斯汀将这一现象命名为精子获能——一个现在被生殖生物学家和临床医生广泛使用的术语。

张民觉和他的同事们接着表明，获能是一种普遍现象，发生在所有研究的哺乳动物物种中。他们发现，不同物种的等待时间有一定的差异：兔子，5至6小时；大鼠，4至5小时；小鼠，1小时；金仓鼠，2至3小时；绵羊，1.5小时。他们还发现，精子在子宫和输卵管中都能获能。1957年，张发现获能的精子暴露在同一物种或其他物种的精浆或血清中会失去获能能力，这一事件被称为去能。贝德福德（Bedford）和张民觉发现这种因素是由一种高分子量的物质粘附在精子的表面导致的，通过高速离心可以将其去除。

1958年，张民觉评估了雌性兔子生殖道的激素状态对精子获能的影响，发现射出的精子放在假孕或经孕激素处理的兔子的子宫中，未能获能。与此形成鲜明对比的是，放置在这些兔子的输卵管中的精子确实可以获能。而无论是否经过雌激素处理，精子在未性成熟或切除卵巢的家兔的子宫也能实现获能。

张民觉掌握的获能技术并没有被证明是通往成功的圣杯。他不可能不知道，在发现获能之后，离体外受精的实现又近了一步。早在1945年，张民觉来到伍斯特基金会的主要目的是向格雷戈里·平卡斯（Gregory Pincus）学习体外受精的技术。早在1935年，平卡斯就声称已经从体外受精的兔卵中获得了活的幼仔，并将其送回母兔身边。对这一报告的真实性的怀疑挥之不去，而在平卡斯实验室工作的张民觉也无法重复这些发现。精子获能现象的发现，重启了体外受精研究领域的激烈竞争。1954年，蒂博（Thibault）和同事们报告了体外受精卵的早期胚胎发育结果。张民觉的最高成就是在1959年，他证明了黑兔的卵子在体外由黑色雄兔的获能精子受精，然后转移到白色雌兔身上，结果生出一窝黑色幼兔。这一证据似乎无可置疑，但一些怀疑却依旧持续了一段时间。

事实证明，允许兔子体外受精的环境是特定的。多年来，张民觉和他的学生们继续确定几个物种的体外受精所需的条件不同。例如，1963年，柳町（Yanagimachi）和张民觉报告了金仓鼠卵子体外受精的首次成功。他们使用了含有甘氨酸的Tyrode’s溶液和在子宫内获能的精子。接着，岩松（Iwamatsu）和张民觉在1969年报告了在牛卵泡液中培养的小鼠卵子的体外受精，同年，皮克沃斯（Pickworth）和张民觉成功地使中国仓鼠卵子体外受精。1973-1974年，宫本（Miyamoto）和张民觉以及丰田（Toyoda）和张民觉报告了大鼠卵子的体外受精，1978年Hanoda等人也完成了对鼷鼠卵子的受精。

在一系列体外受精研究的延伸中，柳町（Yanagimachi）和张民觉（1963）发现取自附睾的精子穿透了兔子的卵子，表明精子在体外发生了获能。1973年，宫本（Miyamoto）和张民觉观察到体外获能的精子使小鼠卵子受精，一年后丰田（Toyoda）和张民觉观察到在人工培养基中获能的大鼠精子也能实现卵子的体外受精。

正是在这些动物数据的基础上，斯蒂芬托（Steptoe）、布拉维斯特（Bravister）和爱德华兹（Edwards）才能实现人类卵子的体外受精。后来，1978年7月25日，斯蒂芬托（Steptoe）和爱德华兹（Edwards）报道了世界上第一个试管婴儿Louise Joy Brown在英国奥尔德姆出生，这是具有里程碑意义的研究成果。

纵观张民觉整个研究生涯，其工作的核心和不变的目标是了解精子穿透哺乳动物卵子和受精的详细过程。在职业生涯的晚期，张民觉对文献中出现的混乱和争论感到不安，研究人员对哪些变化应被视为获能过程的一部分存在分歧。奥斯汀（Austin）和张民觉最初在1951年所定义的精子获能包括使精子穿透卵子的所有变化。而多年来，研究者描述了精子在获能过程中的各种结构和化学变化，有些被认为是获能过程的组成部分，有些则不是。大部分的争论集中在顶体反应是一个独立的过程，还是精子获能的一部分。在那些认为获能仅仅是使顶体反应发生的一个预备过程的人中，有几位是张民觉的前同事，包括贝德福德（Bedford）、奥斯汀（Austin）和柳町（Yanagimachi）。在1984年发表的一篇关于获能的评论文章中，张民觉有力地论证了为什么应该保留原来的定义，精子的获能应包括使精子能够穿透卵子的所有变化。他严格的基于事实，而不个人化的认知讨论了这一系列现象，呼吁人们对精子一系列仍然费解的活动进行充分的研究和深入理解。

作者Roy O. Greep对张民觉评论

张民觉是一个很容易认出的人物，身材高大苗条，满头的黑发染上了点灰色，闪烁的眼睛和微笑脸庞随时展示着他友好态度。尽管他在国际上具有显赫的地位，但他给人的印象是一个真正谦逊的人。他似乎总是很重视即使是偶然遇到的人，与张民觉见面也总是一个令人愉快的经历。尽管谦虚和蔼，张民觉也有着一个健康的自我，有充分的理由对自己的成就感到自豪。

张民觉最令人喜爱的特质之一是他奇妙的幽默感。在听众面前，他的机智和轻松的对答常常让听众捧腹大笑。这得益于他说话方式中的一个不寻常的特点，下颚快速的运转，他通常言语精辟，有时也会辛辣的调侃，仿佛从他咬牙切齿中蹦出来。

张民觉对任何故意轻视或忽视其科学工作意义的人或事都很敏感。发现口服避孕药的后续事件，尤其令其苦恼。正如我在其他地方指出的（Journal of Andrology, 1992），“张民觉有时会出现在避孕药研究的一系列临床报告中，但似乎没有充分体现他的贡献。当然，人们无意淡化他在这一显著发展中的作用，随着时间的推移，张民觉作为避孕药的共同发现人，也得到了应有的回报。张民觉的功劳很大，但他从未动摇过对资助者Gregory Pincus的钦佩和尊重。”

在总结其广泛研究的最后一篇综述中，张民觉相当尖锐而轻描淡写地指出：“通过简单的生物实验，我们在理解哺乳动物的受精机制方面取得了很大的成就。”在这个时代，新的科技和分子探测手段快速发展，鼓励人们通过更丰富的手段扩展本领域的知识。

无论从哪个角度看，张民觉都是一个非凡的人。他花了6年时间，通过不懈努力为掌握获能现象，他花了14年时间实现了哺乳动物体外受精。由于资金支持的不足，这种坚韧不拔的精神在生物医学研究中已经变得非常罕见。在社会动荡的时期，张民觉作为中国学者的崛起是非常了不起的，他对人类的福祉做出的突出贡献，也只有少数人可以比拟。

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