脑科学技术研究是 21 世纪人类所面临的重大挑战。理解脑的工作机制，进而揭示人类智能的形成和运作原理，对人脑认知功能开发、模拟和保护，决定未来人口素质，抢占国际竞争的技术制高点具有重要意义。围绕这一战略高地，欧盟(Human Brain Project，HBP)、美国 (BRAIN initiative)、日本 (Brian/MINDS by RIKEN) 先后开启“脑计划”。可喜的是，经过多年的酝酿，2021年“中国脑计划” (The China Brain Project) 项目正式落地，预计投入超过 31.48 亿元人民币。

阿尔兹海默症 (Alzheimer’s disease, AD) 是一种重要的脑部疾病，由于缺乏有效的疾病缓解疗法，AD 仍然是相当大的个人和公共健康负担。许多AD标志性病理特征，诸如β-淀粉样蛋白沉积、Tau蛋白功能异常等于近几年逐渐被报道[1-3]，但这些里程碑式的发现却仍然未能帮助我们找到AD的治疗方法。转录组学已被广泛用于测量 AD 大脑中的 mRNA 转录本，并建立了遗传因素与 AD 遗传风险的关联。然而，遗传风险因素，如何影响影响 AD 病理生理学的生物学途径并不总是很清楚。

AD 遗传和环境风险的最终生物效应通常是蛋白质和它们调节的代谢途径。因此利用高灵敏度的蛋白质组学及蛋白质修饰组学手段，精准了解AD患者大脑蛋白质网络的复杂变化以找到有效的预防、治疗药物便成为了许多科学家努力的方向。2021年，来自美国埃默里大学医学院的神经生物学领域大咖Allan I. Levey教授、Thomas S. Wingo 教授、Aliza P. Wingo教授团队合作运用以蛋白质组学为中心的PWAS方法(Proteome-Wide Association Study, 全蛋白质组关联研究) ，对400+例大脑的背外侧前额叶皮层 (dPFC) 样本进行系统分析，与AD GWAS和大脑动脉粥样硬化的数据进行了整合，深入揭示了遗传因素如何影响疾病发生发展的新机制[4-5]。

近日，Allan I. Levey教授及其合作研究团队再次在Nature neuroscience (IF=24.89) 上发表了题为 “Large-scale deep multi-layer analysis of Alzheimer’s disease brain reveals strong proteomic disease-related changes not observed at the RNA level” 的最新研究成果。研究运用TMT高深度蛋白质组学定量技术，通过对跨多个研究中心、队列和脑区的超1000个背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 组织进行分析，建立了一个大范围、高深度的AD蛋白网络图谱。并发现了与AD密切相关的新蛋白网络模块，这些模块在基于RNA的网络中不存在。这些发现凸显了高深度蛋白质组分析及具有综合临床和病理表型的大队列蛋白质组研究的重要价值。

这项研究的样本来源于ROSMAP研究组织 (Religious Orders Study and Memory and Aging Project) 和班纳太阳健康研究所 (the Banner Sun Health Research Institute)。收集了健康对照 (n=110例)、无症状AD患者(asymptomatic AD，n=206)、AD患者(n=200)共516个背外侧前额叶皮层 (DLPFC) 组织。选择高深度TMT蛋白质组学定量技术，以提升蛋白质组分析深度和覆盖度。研究共定量到 8,600 多种蛋白质并使用WGCNA构建了强大的AD关联的蛋白质共表达网络，该网络能够高效检测 AD 相关模块，并检测到部分RNA研究中不存在的模块。

图1 高深度、大队列蛋白质组学分析

图2 M42基质体模块富含AD遗传风险，并因APOE ε4而增加

接下来，研究者进一步检查了AD网络模块与认知轨迹的关联，评估了哪些模块富含与神经病理学调整后的认知弹性呈正相关或负相关的蛋白质，发现M7 MAPK/metabolism和M15 ambiguous显着富集与认知弹性呈负相关的蛋白质，而 M5 突触后密度和 M8 蛋白质转运模块显着富集与认知弹性呈正相关的蛋白质。

图3 M7 MAPK/代谢模块与认知衰退有关

综上所述，该研究通过多中心、大队列样本的高深度蛋白组分析开发了一个强大的AD 蛋白网络，该网络与已报道的同类研究相比具有更大规模样本数量和更高的覆盖深度。基于蛋白组数据，研究确定了与 AD 密切相关的新蛋白质网络模块，这些模块在以往的RNA数据分析中并不存在。这些发现突出了新技术在扩展蛋白质组学分析深度以揭示额外的 AD 相关蛋白质共表达网络变化的效用，以及分析越来越大的具有全面临床和病理表型的队列的重要研究价值。

参考文献

1. Tara E. Tracy, et al. 2022.Tau interactome maps synaptic and mitochondrial processes associated with neurodegeneration.Cell.

2. Zhihong Zhang, et al. 2010. Identification of lysine succinylation as a new post-translational modification. Nature Chemical Biology.

3. Yun Yang, et al. 2020. Succinylation Links Metabolic Reductions to Amyloid and Tau Pathology. Nature Communications.  

4. Aliza P. Wingo, et al., 2021. Integrating human brain proteomes with genome-wide association data implicates new proteins in Alzheimer’s disease pathogenesis. Nature Genetics. 

5. Aliza P. Wingo, et al., 2020. Shared proteomic effects of cerebral atherosclerosis and Alzheimer’s disease on the human brain. Nature Neuroscience.

6. Johnson ECB, et al. 2022. Large-scale deep multi-layer analysis of Alzheimer's disease brain reveals strong proteomic disease-related changes not observed at the RNA level. Nat Neurosci.

原文链接：Nat Neurosci | 美国发布超千例大队列脑蛋白质组学研究成果，绘制阿尔兹海默深度图谱