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JAMA Cardiol | Matthias Mann团队4D-FFPE蛋白组深度表征SARS-CoV-2诱导的心肌炎

已有 142 次阅读 2022-5-9 16:25 |系统分类:论文交流

严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2) 最初被认为主要对呼吸系统产生影响,随着研究深入,目前已经发现SARS-CoV-2感染会影响人体的多个器官系统,心脏是继肺部感染之后的一大靶器官。临床上经常能观察到患者的心脏损伤,其中心肌炎在SARS-CoV-2心肌损伤中占1%~7%,这类患者临床预后常较差[1]。令人遗憾的是,目前SARS-CoV-2是如何引起心肌损伤,又是如何进展为心肌炎,其相关机制及病理生理改变目前仍未知。


近日,德国Max Plank生物化学研究所Matthias Mann教授联合德国心血管研究中心Christian Schulz教授共同在心血管医学领域权威期刊JAMA Cardiology (IF=14.529) 上发表了题为“Association of Complement and MAPK Activation With SARS-CoV-2–Associated Myocardial Inflammation”的最新研究成果,研究运用4D-FFPE蛋白组结合多组学分析,通过深度表型表征不同诱因的心肌炎症,发现心脏免疫特征在具有不同病因的炎症条件下有所不同。该研究对开发减少SARS-CoV-2介导的组织损伤治疗策略具有重要意义。


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研究首先选取了4组不同病因心肌炎患者,包括SARS-CoV-2 感染患者,病毒相关性心肌炎患者,免疫介导性心肌炎患者以及心肌病患者心脏组织的福尔马林固定石蜡包埋  (FFPE) 样本。FFPE是临床最常用的样品保存方法,能使得保存时间长、随访信息完整,可用于后续蛋白质组学分析。对样本进行了心内膜心肌活检 (EMB),免疫组化分析显示与非炎症对照组相比,所有炎症状态患者的清道夫受体CD163表达均增加,该受体可表征 SARS-CoV-2感染患者的肺巨噬细胞。同时还发现不同病因炎症之间的免疫反应存在差异。


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图1 心脏标本的组织学特征


研究者进一步利用了改进的FFPE组织蛋白质提取和简化方法,对样本进行了 4D蛋白组以及转录组分析。大多数单个心脏组织样本中鉴定到了 3000 多种蛋白质,发现SARS-CoV-2感染患者的EMB组织蛋白质组与病毒相关性心肌炎的相关性最高,同时 SARS-CoV-2 感染患者的心脏组织蛋白质组与免疫介导和病毒性心肌炎以及非炎症性心肌病患者的蛋白质组显著不同,这表明蛋白质丰度的组特异性变化。


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图2 SARS-CoV-2 相关炎症性心肌病的独特分子特征


接下来研究者进行了蛋白差异表达分析,发现SARS-CoV-2 感染患者的心脏组织中,与MAPK和B-Raf信号传导相关的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶通路在蛋白质水平上显着上调。MAPK通路在应激反应和免疫中起重要作用。在心肌损伤动物模型中,抑制 MAPK 相关通路与减少纤维化和改善心脏功能有关,为心脏炎症提供治疗方法。深度分子分析表明,补体级联在 SARS-CoV-2 相关的心肌炎症中具有重要作用。补体介导的过度炎症与器官损伤有关,可以为新的治疗策略提供靶点。


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图3 SARS-CoV-2 感染中MAPK、补体级联通路的上调


综上所述,该研究使用 4D-FFPE蛋白质组学分析来扩展 EMB 样本分析的深度,评估与 SARS-CoV-2 感染相关的心脏炎症的生物学途径心肌炎。为心脏 FFPE 活检材料的多模式分析奠定了基础,这可能会在未来改善心脏病的诊断和治疗对开发减少 SARS-CoV-2 介导的组织损伤的治疗策略具有重要意义。


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参考文献

1. Lindner D, et al. 2020. Association of cardiac infection with SARS-CoV-2 in confirmed COVID-19 autopsy cases. JAMA Cardiol.

2. Weckbach LT, et al. 2021.  Association of Complement and MAPK Activation With SARS-CoV-2–Associated Myocardial Inflammation. JAMA Cardiol.

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