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Cell子刊两连发,乳酸、乳酸化与神经细胞调控

已有 493 次阅读 2022-1-14 11:18 |系统分类:论文交流

乳酸 ( lactate ) 是细胞糖酵解途径重要的含碳代谢产物,已成为一种能量底物和有价值的信号分子。在大脑中,乳酸在生理和病理条件下发挥重要的调控作用,如学习记忆和情绪调节,与20多种神经精神疾病有关。乳酸化修饰  ( lactylation,Kla )  是2019年芝加哥大学赵英明教授团队报道的全新蛋白质翻译后修饰类型 [1]。乳酸是否通过乳酸化修饰参与神经系统调控?还有诸多未知亟待研究。


近日,Cell旗下子Cell Reports发表题为“Protein lactylation induced by neural excitation的研究论文。该研究发现神经兴奋可引起大脑蛋白质发生乳酸化修饰,并揭示了脑细胞中赖氨酸乳酸化受乳酸水平、神经兴奋和行为相关刺激的系统性变化的调节。这项研究为探索脑内蛋白质乳酸化介导的神经元活动的新作用开辟了一条途径。

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而就在不久前,Developmental Cell杂志上发表了南方科技大学生命科学学院肖波教授(通讯作者)贾兰兰(第一作者,四川大学生物治疗国家重点实验室研究生,南方科技大学访问学生)团队题为Rheb-regulated mitochondrial pyruvate metabolism of Schwann cells linked to axon stability的文章,报道了神经元长期摄入过量乳酸会造成外周神经损伤,外周胶质细胞—施旺细胞中Rheb调节的丙酮酸—乳酸转化代谢对于维持外周神经系统轴突的稳定性非常重要。

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Cell Reports | 神经兴奋引起大脑蛋白质发生乳酸化修饰


研究在小鼠脑组织中检测到乳酸化Kla,Kla信号存在整个神经细胞,包括细胞体和突起。外源性乳酸处理刺激大脑及神经细胞蛋白质发生Kla,包括谷氨酸能神经元、GABA能神经元、星形胶质细胞和小胶质细胞神经元兴奋可在体内及体外通过细胞内代谢和糖酵解途径提高乳酸含量,诱导蛋白乳酸化。激活的神经元越多,细胞诱导的Kla越多。


社会挫败应激(SDS)抑郁小鼠模型表明,SDS致郁小鼠的前额叶皮质(PFC)中c-Fos、乳酸、Kla都显著上升,表明抑郁情绪与神经兴奋引起的大脑蛋白质乳酸化有关小鼠对SDS越敏感,焦虑程度越高,PFC中Kla水平越高利用Kla抗体免疫沉淀和质谱技术(质谱策略)分析了抑郁小鼠和对照小鼠的PFC(样本策略),结果表明抑郁小鼠中组蛋白H1的乳酸化显著上升,为探索大脑中的蛋白质乳酸化是否与神经精神疾病的病因和病理生理学的提供了指引方向。


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Dev Cell | 神经元长期摄入过量乳酸造成外周神经损伤


研究人员先前发现Rheb可以调控线粒体的能量代谢。该研究发现敲除施旺细胞中的Rheb基因会阻碍线粒体将丙酮酸转化为乙酰辅酶A的过程,增强丙酮酸向乳酸的转化。神经元乳酸摄入量的增多会导致线粒体能量代谢的增强,产生更多的活性氧(ROS),导致神经元氧化应激。氧化应激会损伤线粒体和ATP的合成,从而导致产生更多的活性氧。这种恶性循环最终导致周围神经系统的轴突退化。

为了进一步证明施旺细胞乳酸代谢增加是引起外周神经损伤的根本原因研究人员用药理学手段抑制乳酸生成和转运,能有效的阻止外周神经损伤在施旺细胞前体细胞中敲除Rheb对施旺细胞的形成和外周髓鞘发育仅有微弱的影响,更加佐证了Rheb敲除引起的乳酸增加是引发外周神经损伤的主要原因。
 
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后记:在生理和病理生理条件下,乳酸在神经系统活动中具有不同的作用。两篇研究分别发现乳酸可以作为能量底物支持神经元的功能,促进神经细胞修复,但是神经元长期摄入过量乳酸会造成外周神经损伤。神经兴奋引起大脑蛋白质发生乳酸化修饰,抑郁情绪与神经兴奋引起的大脑蛋白质乳酸化有关。


在疾病状态下例如糖尿病、脑衰老、抑郁等条件下,会出现乳酸异常增加。那么乳酸是否及如何通过乳酸化修饰参与神经系统调控这两篇研究为阐明衰老、神经系统疾病及神经退行性疾病的发病机制提供了新的思路。




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