近日，清华大学药学院饶燏教授、哈佛大学医学院魏文毅教授和哈尔滨医科大学附属肿瘤医院刘彦龙教授等在Acta Materia Medica上发表了题目为“PROTACs Targeting Epigenetic Proteins”的综述论文，系统总结了近年来开发的靶向表观遗传蛋白的降解剂，同时概述了表观遗传蛋白降解剂的新应用。

表观遗传学是研究在不改变DNA序列前提下，通过某些机制引起可遗传的基因表达或细胞表现型的变化，包括组蛋白突变、氨基酸的翻译后修饰和DNA碱基的共价修饰等分子途径。这些途径调节基因型向特定表型的转化。表观遗传学通过动态调节基因转录和确保基因组稳定性，在细胞生长、发育和分化中起着重要作用。这种调控由三个关键角色执行: 读取器（reader）、擦除器（eraser）和写入器（writer）。

近年来，表观遗传蛋白在表观遗传调控中发挥着至关重要的作用，并逐渐成为药物研发的重要靶点。蛋白靶向治疗是必不可少的策略，然而靶向药物的有效性往往受到耐药性的限制，这给临床实践造成了重大困境。靶向蛋白降解技术，包括靶向蛋白水解嵌合体(proteolysis-targeting chimeras, PROTACs)，在克服耐药和靶向不可药物靶点方面具有巨大的潜力。这些研究领域越来越受到各种表观遗传相关疾病的关注。

本文系统总结了现有的针对表观遗传学靶标的降解剂，包括读取器、擦除器和写入器。这些表观遗传调节蛋白与各种疾病有关，逐渐成为有吸引力的治疗靶点。同时，本文介绍了目前研究人员已经开发的针对表观遗传靶点的创新策略。表观遗传降解领域的不断发展为开发从癌症到神经退行性疾病等各种疾病的新疗法提供了巨大的希望。BRD9降解物(如FHD-609和CFT8634)的成功临床研究强调了该方法的转化潜力，并为进一步研究表观遗传靶标降解策略铺平了道路。此外，本文阐述了PROTAC领域面临的挑战，包括E3配体和抑制剂配体的局限性等。解决PROTAC领域的挑战刺激了创新方法的发展，目前新兴策略包括扩展配体发现和结合口袋、探索新的E3连接酶以及开发先进的给药系统，未来有可能彻底改变靶向蛋白质降解领域。

引用本文：Zhang C., He Y., Sun X., Wei W., Liu Y., Rao Y. PROTACs targeting epigenetic proteins. Acta Materia Medica. 2023. Vol. 2(4): 409-429. DOI: 10.15212/AMM-2023-0039

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