近日，成都大学药学系李寒梅特聘研究员为第一作者，成都中医药大学药学系石三军教授为通讯作者，联合密歇根大学甘晶瑶博士等在Acta Materia Medica上合作发表了题为“Recent advances in nano-targeting drug delivery systems for rheumatoid arthritis treatment”的综述论文。

类风湿性关节炎（Rheumatoid arthritis, RA）是一种伴有炎性浸润与进行性关节损伤的慢性自身免疫性疾病。RA发病通常会导致关节软骨破坏和周围骨侵蚀，最终损害关节的完整性和功能，严重影响患者的生活质量。RA的确切病因目前尚不明确，可能与环境、遗传和精神状态等因素有关。RA的发病与免疫系统密切相关，其机制主要为外界抗原通过与Toll样受体结合刺激机体产生固有免疫应答，从而激活巨噬细胞、T细胞、B细胞等免疫细胞，使其在关节炎部位募集并释放促炎细胞因子(如TNF-α, IL-1 和IL-6等)，促进炎症的发展。

目前，常用于治疗RA的药物有非甾体抗炎药、抗风湿药物、糖皮质激素、生物制剂等，但这些药物大多面临半衰期短、靶向性差、毒副作用强等问题。纳米药物递送系统如脂质体、聚合物胶束、白蛋白纳米粒、仿生纳米颗粒等（如图1）能有效控制药物的释放，延长药物的半衰期，增加药物的靶向性，降低药物的全身毒副作用，从而被广泛用于关节炎药物的递送。

图1 常用的关节炎靶向纳米药物递送系统

目前，靶向类风湿关节炎的策略主要有两种：被动靶向策略和主动靶向策略。

如图2所示，在RA的炎症微环境中，炎症关节周围的血管会出现增生和扩张，当纳米粒子经过炎症部位的血管时，会从增大的血管间隙中渗漏，并通过炎症细胞介导而蓄积在炎症关节，这是纳米粒子经被动靶向至炎症部位的机制，也被称为 ELVIS 效应（Extravasation through leaky vasculature and subsequent inflammatory cell-mediated sequestration，炎症部位增加的血管通透性和炎性细胞摄取作用）。研究表明，炎症被动靶向效率与纳米的尺寸，表面性质等密切相关。尺寸为20-200 nm的纳米粒子通过ELVIS效应靶向至炎症部位的效率较高。以聚乙二醇等亲水柔性材料对纳米进行表面修饰，能抑制血清蛋白的吸附，逃避网状内皮系统的吞噬，从而进一步提高纳米粒对炎症的被动靶向效率。

图2 炎症组织的ELVIS效应示意图

主动靶向是利用合适的靶向配体对纳米载体进行修饰，将药物靶向递送至特定的组织和器官。RA的疾病进程涉及炎症反应和血管再生，许多细胞如巨噬细胞，成纤维细胞，上皮细胞在其中扮演重要角色。这些细胞在激活或者炎性条件下可以产生一些特殊的分子。比如，巨噬细胞在活化状态下会高表达一些特殊分子如叶酸受体，甘露糖受体、清道夫受体， CD44受体等。内皮细胞在炎性条件下，表面会高表达αvβ3-整合素受体、E-选择素受体、血管细胞黏附分子-1等。利用可以与这些受体特异结合的配体对纳米进行修饰，可以将药物靶向递送至关节炎部位。如图3所示，利用叶酸、透明质酸、甘露糖或硫酸葡聚糖等修饰纳米载体，可以将关节炎治疗药物靶向递送至关节病灶部位，提升治疗效果。

图3 配体修饰的纳米粒子主动靶向至关节炎部位的机制

目前，虽然纳米载体可以有效地改善RA药物的治疗效果，但是进入临床应用的却很少。纳米载体在体内的稳定性、靶向性和生物相容性有待进一步提高。

开发更优异的纳米载体对于RA治疗具有重要的意义。

原文链接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/AMM-2022-0039

Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编，福建中医药大学李华教授担任执行主编。