近日，上海智峪生物科技有限公司（以下称‘智峪生科’）王晟博士团队联合复旦大学任若冰研究员在Acta Materia Medica上发表了题为"Structure prediction of the entire proteome of monkeypox variants"的研究论文(doi.org/10.15212/AMM-2022-0017)【1】。本文共同第一作者为智峪生科小分子算法负责人郑良振博士及中科院深圳先进院孟金涛研究员。

　当前，猴痘病毒在许多国家传播。猴痘属于罕见的人畜共患正痘病毒，其引起的疾病症状与天花相似但症状较轻，可以通过身体接触、粘膜表面或被污染的物体传播。随着上世纪八十年代天花在各个国家被陆续根除后停止天花疫苗接种，猴痘成为目前最严重的痘病毒之一。除了通过避免猴痘从主要的动物到人的传播来预防外，接种疫苗和开发抗病毒药物成为了预防猴痘感染的有效手段【2】。

　目前全世界发现的猴痘病毒演化支包括西非演化支和刚果盆地演化支，也被称为中非演化支。通过最近报告的猴痘病毒的基因组序列分析，该病毒属于西非分支。随着世界范围内猴痘病例的增加，更好地了解猴痘新变种对加快抗猴痘疫苗和药物的开发具有重要意义。

王晟博士团队从NCBI数据库中收集整理了1996年刚果病毒株、2018年和2022年西非毒株的完整的蛋白质组数据集并分别提取了191、190和190个蛋白，对比发现1996年菌株中有7种蛋白质与2018和2022年菌株中显著不同，而包括BR-209等蛋白质的差异可能会影响病毒毒力。随后，团队使用基于AlphaFold2框架的AF2 Batch进行蛋白质结构预测，获得所有蛋白质的三维结构模型（图1）。值得一提的是，AF2 Batch算法大约将谷歌Alphafold2算法速度提高了一个数量级，可以实现快速高通量蛋白质结构预测。

图1. 猴痘全蛋白组比对及结构预测统计

在完成蛋白质结构预测后，团队使用了其主导研发的PointSite模型，对蛋白质表面小分子的潜在结合区域进行注释（图2），基于深度结构模型，这些模型提供了蛋白质的每个原子组成小分子结合区的可能性。研究人员选择P37来呈现点位结果，P37同源蛋白在形成天花病毒包膜病毒颗粒中起着核心作用，是抗痘药物Tecovirimat的有效靶点。该算法可以帮助我们快速选择具有可能小分子结合位点的蛋白，用于进一步针对特定靶标的小分子药物开发。

图2. Pointsite蛋白表面小分子结合口袋统计分析及P37蛋白Tecovirimat结合口袋展示

同时，团队还利用DeepAlign将猴痘病毒全蛋白组结构在蛋白质结构数据库中进行比对，生成了结构相似蛋白质的清单。例如A35R蛋白的球状结构域与牛痘病毒的A33R（PDB ID:4LQF）具有高度相似性。据报道，A33R是一种细胞外包膜病毒（EEV）特异性II型膜糖蛋白，由于A33在有效的EEV形成中起着关键作用，并有助于病毒在宿主中的远程传播，是针对EEV的中和抗体开发的潜在靶点。在A33R蛋白结构中，A33R结合抗体A2C7形成复合物，且抗原抗体结合界面与A35R结构高度保守。因此，猴痘病毒的A35R也是开发猴痘病毒治疗性抗体的潜在靶点（图3）。

图3. 猴痘病毒A35R的结构模型，以及其与牛痘病毒A35R的结构比对

此外，为应对猴痘病毒的全球急性传播，智峪生科在文章发表前已经公开其猴痘病毒结构预测数据，以及小分子结合位点与结构比对信息，以方便广大科学家的进一步研究【3】。

引用文献：

1. Liangzhen Zheng, et al., Structure Prediction of the whole Proteome of Monkeypox variants. Acta Materia Medica, 2022, 1(2): 260-264.

2. Petersen BW, Damon IK: Smallpox, Monkeypox, and Other Poxvirus Infections. In Goldman Cecil Medicine. 26th edition. Philadelphia, PA: Elsevier; 2020.

3. https://www.zelixir.com/Monkeypox/index.html

通讯作者介绍

王晟博士，智峪生科首席执行官（CEO），拥有10多年国际知名企业蛋白质结构预测、筛选、生命科学等相关学术与工作经验，是CASP12/14蛋白接触图预测第一名，蛋白结构预测方法RaptorX核心开发者、蛋白结构预测方法tFold项目带头人，负责过多个项目开发和上市产品，拥有制定产品研发策略和蛋白质结构预测开发的成功经验。王晟博士在国际知名期刊上发表论文60 多篇，会议论文近30篇，包括计算生物的知名会议ISMB, RECOMB, ECCB等，以及计算机视觉/机器学习领域知名会议CVPR, AAAI等 。Google Scholar引用接近5000次，h-index为28。

任若冰博士，于2021年加入复旦大学代谢与整合生物学研究院任青年研究员，研究方向为与重大脂质代谢疾病相关的膜蛋白分子机制研究，主要聚焦方向包括类固醇分子、脂肪酸分子和鞘磷脂的代谢和信号转导的分子机制和药物开发，以及针对代谢酶的蛋白质改造和挖掘，以第一或通讯作者在Science, Nature Communications, PNAS 等国际一流期刊发表研究论文。

Acta Materia Medica是一本由爱尔兰Compuscript出版社出版的金色开源(Gold open access)英文期刊(https://amm-journal.org/)，国际标准期刊号（ISSN）：2737-7946。该刊旨在快速报道国际药学领域的最新前沿成果，推动全球药学领域的知识共享，打造国际一流药学期刊和药学领域科学共同体建设平台。 现有来自全球著名学术机构的49位学者担任编委，其中中国17人、美国18人、日本4人、丹麦2人、德国1人、英国3人、澳大利亚1人、新西兰1人、芬兰1人、匈牙利1人。

Acta Materia Medica 由上海中医药大学首席教授徐宏喜和美国哈佛大学医学院终身教授魏文毅担任共同主编，华中科技大学同济药学院李华教授担任执行主编。