Analysis of intermediate hosts and susceptible animals of SARS-CoV-2 by computational methods

第一作者：杨月影、郑梦竹

通讯作者：李华、陈丽霞

华中科技大学同济药学院李华教授、沈阳药科大学无涯创新学院陈丽霞教授等针对新冠病毒的中间宿主和易感动物等问题开展了研究，在人畜共患传染病领域专业杂志《Zoonoses》上发表题为“Analysis of intermediate hosts and susceptible animals of SARS-CoV-2 by computational methods”的文章。文章通过基于蛋白质－蛋白质分子对接的自由能计算，分析了多种哺乳动物作为新冠病毒中间宿主的可能性和对新冠病毒的易感性。

根据病毒的传播途径，病毒的宿主通常分为自然宿主，中间宿主和终宿主。病毒的中间宿主可以包括多种物种作为媒介，将病毒从自然宿主“转运”到终宿主。为了控制病毒的进一步传播，除了隔离和治疗已经感染的患者外，发现和隔离中间宿主实际上可以从源头上阻止传染的发生。目前，关于新型冠状病毒的中间宿主尚未确定。

新冠病毒S蛋白与宿主受体ACE2的结合亲和力和逃避宿主免疫攻击的能力是新冠病毒跨物种传播的先决条件。S蛋白与ACE2的相互作用是介导病毒入侵宿主的第一步，直接决定了宿主范围和组织特异性。为了探索新冠病毒可能的易感动物和中间宿主，文章从1000个与人类ACE2 蛋白同源性最接近的序列中选择了82个具有代表性的ACE2序列进行同源建模，计算S蛋白RBD与不同的物种ACE2蛋白的结合自由能，来预测可能的中间宿主和易感动物。

文章发现大多数灵长类动物、斑鬣狗、黄金仓鼠和猫科动物的ACE2与新冠病毒的RBD的结合力比人类更强，这意味着这些动物可能对新冠病毒易感。

大多数野生猫科动物对新冠病毒易感。然而，考虑到野生猫科动物和人类之间的接触可能性相对较小，它们将新冠病毒传播给人类的可能性也相对较小。家猫ACE2与RBD的结合亲和力虽然略低于人ACE2，但是已经发现新冠病毒能够攻击猫并在猫宿主细胞中复制，而且新冠病毒能够在猫之间通过空气传播。但是狗对新冠病毒不敏感。雪貂ACE2与新冠病毒RBD的结合能力也很高，这和已有研究发现雪貂容易感染新冠病毒一致。

最近的研究表明，穿山甲冠状病毒(穿山甲-CoV GD)和新冠病毒的RBD高度保守，只有一个氨基酸残基差异，因此文章分析了穿山甲-CoV GD与不同物种ACE2之间的结合亲和力，发现人类和野化山羊、金黄仓鼠和土拨鼠对穿山甲-CoV GD RBD的结合能力比穿山甲ACE2更强，这表明穿山甲可能不是穿山甲冠状病毒 的最佳宿主。虽然穿山甲可能不是新冠病毒的直接中间宿主，但考虑到新冠病毒与穿山甲冠状病毒的RBD结构域高度同源，穿山甲冠状病毒可能是新冠病毒的某种早期起源。也有观点认为，新冠病毒在进化过程中可能进行了多种病毒之间的整合，逐渐获得感染人类和灵长类动物的能力。

从实验动物的角度来看，灵长类动物、金黄仓鼠更适合作为新冠病毒实验动物模型。现有研究表明，金黄仓鼠对新冠病毒易感，并表现出类似于人类轻度感染的病理特征。

对新冠病毒易感动物的寻找，尤其是与人类密切接触的动物，不仅是寻找潜在的中间宿主，更重要的是阻断新冠病毒的跨物种传播。最新研究发现，美国东北部的野生白尾鹿已经感染了新冠病毒，并在鹿群中传播。这种跨物种的传播和进化是非常危险的，这意味着人类可能难以摆脱新冠病毒的包围，甚至在很长一段时间内会受到影响。

新冠病毒的溯源是一项具有挑战性的任务，需要很长时间去探索才能回答一系列关于新冠病毒是如何进化、如何传播给人类以及如何提高宿主适应性的问题。在无法回答这些问题的情况下，发现新冠病毒易感物种并防止病毒传播给人类是目前可以实现的手段。

本文预测的易感动物与目前发现的新冠病毒实际感染动物是一致的，如猫、水貂、狮子和老虎等。此外，大多数灵长类动物、斑鬣狗、金叙利亚仓鼠、刺猬和绵羊也可能对新冠病毒易感。这些结果表明，需要继续和扩大野生动物监测，从而来避免广泛的跨物种传播和进化。从长远来看，有必要建立和完善人畜共患传染病的防控和治疗战略，为下一次可能发生的大流行做好准备。

沈阳药科大学无涯创新学院博士生杨月影、华中科技大学同济药学院郑梦竹博士后为文章共同第一作者，李华教授、陈丽霞教授为文章共同通讯作者。沈阳药科大学无涯创新学院和华中科技大学同济药学院为共同通讯单位。

END

原文链接：

https://www.scienceopen.com/hosted-document?doi=10.15212/ZOONOSES-2021-0010

作者简介

第一作者 杨月影

沈阳药科大学无涯创新学院

药理学博士研究生一年级

研究方向为抗耐药菌、抗病毒和抗肿瘤药物筛选、表观遗传修饰在肿瘤发生发展中的作用和机制研究，目前共发表论文9篇，以第一/共一作者在Acta Pharmaceutica Sinica B、iScience、Bioorganic & Medicinal Chemistry（封面文章）等著名期刊发表论文3篇，其中IF > 10的1篇, IF >5的2篇。

第一作者 郑梦竹

博士，华中科技大学同济药学院博士后

研究方向为重大疾病相关靶点的药物筛选与活性评价。基于蛋白质晶体学和计算机虚拟筛选，从酶活性、细胞、动物水平评价化合物的活性，目前已得到多个先导化合物。主持国家自然科学基金青年基金1项、中国博士后面上基金、新冠肺炎疫情防控专项基金各1项。

以第一/共一作者/共通讯作者在Clinical and Translational Medicine、Acta Pharmaceutica Sinica B、Food & Function、Journal of Medicinal Chemistry、Pharmacological Research、Organic Chemistry Frontiers、Bioorganic Chemistry 等高水平杂志发表SCI论文20篇。其中IF>10文章2篇，IF>5文章14篇。

通讯作者 李华

教授/博士生导师

现任华中科技大学同济药学院生物药学系主任，沈阳药科大学无涯创新学院PI

担任中华中医药学会中药实验药理分会副秘书长，湖北省晶体学会理事长，10多个全国性专业委员会常务委员、委员；Zoonoses 杂志副主编、 《沈阳药科大学学报》、《药学研究》杂志编委。

主要研究方向为：人与动物共患传染病治疗药物的发现、基于蛋白质结构的药物设计与发现、创新靶向抗肿瘤药物发现、小分子靶向降解技术（Protac）等。在Science, Acta Pharmaceutica Sinica B, Clinical and Translational Medicine, Journal of Hematology & Oncology, Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, Pharmacological Research, Journal of Medicinal Chemistry 等高水平杂志发表第一作者/通讯作者文章80余篇。

通讯作者 陈丽霞

教授/博士生导师

沈阳药科大学无涯创新学院

沈阳市优秀科技工作者。聚焦于肿瘤、炎症、病毒和耐药菌感染等重大疾病的相关靶点，从中药及天然药物中发现活性先导化合物；基于化学生物学进行中药及天然药物作用靶点和机制研究；对中药及天然药物有效成分进行结构衍生化研究。

主持国家自然科学基金项目4项，其他省部级科研项目15项和多项横向课题。在Nat. Prod. Rep., J. Exp. Clin. Canc. Res., Clin. Transl. Med., Acta Pharmaceutica Sinica B, J. Med. Chem., Pharmacological Research, Eur. J. Med. Chem.等国际著名期刊上发表SCI论文166篇，其中IF>10文章4篇，IF>5文章40篇,一区35篇，热点和高被引论文１篇，被引用3500多次，H因子28。担任《Zoonoses》、《沈阳药科大学学报》、《中国药物化学杂志》编委，《World Journal of Traditional Chinese Medicine》青年编委。