很长一段时间，人们认为降低动脉炎症在心梗和卒中心血管病中起重要作用。不幸的是，抗炎药物减少心血管疾病风险的研究并无重大突破。2008年8月到2010年5月, 西澳大利亚心脏研究所心血管事件免疫预防研究[AUSPICE (Australian Study for the Prevention through Immunisation of Cardiovascular Events) of the Heart Research Institute of Western Australia]对古老且便宜而又多效的抗炎药——秋水仙碱在心血管疾病的二级预防进行了小规模临床研究。532 例有稳定心血管疾病的病人纳入研究，接受小剂量的秋水仙碱（0.5mg/天)。 之后，所有病人随访至少两年，试验于2012年5月31日结束。研究发现小剂量的秋水仙碱显著减少再发心血管疾病发病风险（hazard ratio: 0.29），但并未增加严重感染风险，只是其中11%的病人因秋水仙碱导致胃肠道不适在30天后撤药^[1]。本次研究，因其规模较小，没有掀起太大波浪。

   最近诺华(Novartis)制药公司的一款抗炎老药Canakinumab（商品名为Ilaris）发出新光芒。诺华制药公司启动了Canakinumab国际大规模多中心临床试验——Canakinumab抗炎性血栓形成结果研究(Canakinumab Antiinflammatory Thrombosis Outcome Study，CANTOS)。病例募集起于2011年四月，止于2014年3月，最后的试验访视是2017年6月。在39 个国家的 17,482例心梗史的病人中，筛选出10, 061 例超敏 C 反应蛋白（一种全身性炎症反应急性期的非特异性标志物, 是心血管事件危险最强有力的预测因子之一）>2 mg/L的心肌梗死患者例病人随机分组接受Canakinumab 50 mg, 150 mg, 300 mg或者安慰剂，皮下注释每三个月一次。结果显示150mg Canakinumab可降低主要心血管疾病事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、非致死性卒中）发病风险15%；减少致死或非致死心肌梗死风险24%；尤其对接受第一剂量3个月后超敏 C 反应蛋白降低到1.8 mg/L 以下的病人，主要心血管疾病发病风险降低27%。但是Canakinumab对胆固醇的水平并没有影响^[2,3]。

   CANTOS糖尿病的研究。在CANTOS试验的参与者中，4,057 (40.3%) 人有基础糖尿病，4,960 (49.3%)人糖尿病前期，1,044 (10.4%)人血糖正常。和安慰剂相比，Canakinumab 150mg显著减少各组心血管疾病风险，与应用于心梗患者的疗效相似，对长期血糖没有影响，也没有降低新发糖尿病的发生率^[4]。

   CANTOS慢性肾脏病研究证实Canakinumab对合并中度到重度慢性肾脏病的高危动脉粥样硬化患者同样有效，对接受首次剂量治疗后例超敏 C 反应蛋白下降到低于 2 mg/L者，心血管主风险下降31%，同时对肾功能并没有临床意义的影响。CANTOS进一步的研究将扩展到末期肾衰竭的病人和/或者接受透析治疗的病人，此时降低胆固醇的药物对这类病人效果已不佳^[5]。

   因白细胞介素-1阻断可能干扰对感染免疫反应，Canakinumab可能导致严重的感染，尤其是上呼吸道感染。CANTOS试验中，接受Canakinumab治疗的病人严重感染和脓毒血症的几率近乎接受安慰剂病人的2倍。但因感染而致死，在Canakinumab治疗组和安慰剂组间没有显著区别，且死亡者基本是年老合并糖尿病的病人^[3]。 爱尔兰都柏林圣三一学院（Trinity College Dublin, Dublin, Ireland ）O’Neill 博士和澳大利亚昆士兰大学（University of Queensland, Brisbane, QLD, Australia）Cooper 博士认为白细胞介素-1β由多种炎症小体驱动，精确的抑制单一炎症小体，如NLRP3 (NOD-like receptor family, pyrin domain-containing protein 3)将更有前途。选择性抑制NLRP3 ，留给其他炎症小体对抗感染的机会，临床应用就会比较安全。 因为相对于口服药，在严重感染露出苗头时可以撤药，而Canakinumab却不能^[6]。皮下注射Canakinumab，其在体内的半衰期长达26天^[7]。

   CANTOS研究开启了探索心血管疾病抗炎治疗的重要篇章，在对胆固醇水平没有影响的条件下，抗炎治疗依然显示出心血管保护作用，是对经典胆固醇理论的补充。但CANTOS研究仍需要向前迈进。德国Hannover 医学院的Derlin和Bengel博士提出CANTOS试验没有探索canakinumab的精准作用机制。他们认为此次试验应该使用广泛应用于动脉硬化斑块非创伤性监测的18F-脱氧葡萄糖（FDG）正电子发射断层扫描（PET）技术来评估靶向白细胞介素-1β（IL-1β）免疫通路治疗的全身效应。如评估淋巴器官和造血组织。 PET尤其应该被用于鉴定那些有显著斑块炎症的病人治疗后的改善情况^[8]。抗炎治疗在心血管疾病中的应用依然前途漫漫，但希望在前，让我们拭目以待。

参考文献：

1.  Nidorf SM, et al. J Am Coll Cardiol 2013;61:404-410

2.  Ridker PM. European Society of Cardiology Congress 2017, Barcelona,  Spain

3.  Ridker PM, et al. N Engl J Med. 2017 Sep 21;377(12):1119-1131

4.  Everett BM, et al. J Am Coll Cardiol. 2018 Mar 3. pii: S0735-1097(18)33483-1

5.  Ridker PM. American College of Cardiology's 67th Annual Scientific Session 2018, Orlando, USA

6.  N Engl J Med. 2018 Jan 11;378(2):198-9

7.  Chakraborty A. et al. Clin Pharmacokinet. 2012 Jun; 51(6): e1–e18

8.  N Engl J Med.2018 Jan 11;378(2):196-7

  英文药名: Ilaris(Canakinumab Injection)

  中文药名:卡纳单抗

  2009年6月18目，美国FDA批准诺华制药公司研制的人抗白介素-1β单克隆抗体 Canakinumab（商品名为Ilaris）用  于治疗4岁以上儿童与成人的一种罕见的严重自身炎症性疾病,低温蛋白-相关周期综合征（(cryopyrin-associated periodic syndromes(CAPS))征）。

  2013年5月10日，FDA批准治疗全身性幼年特发性关节炎 (systemic juvenile idiopathic arthritis, sJIA)。

  2016年9月23日，FAD又批准三个新的适应症，均为成人和小儿患者发生的罕见的严重自身炎症性疾病︰ （1）家族性地中海热（Familial Mediterranean Fever）；（2）高免疫球蛋白D综合征 / 甲羟戊酸激酶缺乏症 Hyperimmunoglobulin D Syndrome/Mevalonate Kinase Deficiency）；（3）肿瘤坏死因子受体相关周期热综合征(Tumor Necrosis Factor Receptor Associated Periodic Syndrome)。

  目前诺华正与 FDA和欧洲药品管理局(EMA)商议此药在心血管疾病中应用的批准。