对国外近年来通过文献之间的引用关系对医学转化研究进行测度的进展进行简要综述，最后初步提出了一个测度模型，下一步还需对具体领域进行实证分析。

        感谢《中华临床营养杂志》蒋朱明教授对本文的悉心指导和包容。

杜建,唐小利,张燕舞,张玢,蒋朱明. 引文网络加速转化医学T1-T2-T3阶段的转化进程. 中华临床营养杂志，2013,21(2):98-102

文献综述

“引文网络（citation network）”加速转化医学

T1-T2-T3阶段的转化进程

杜建  唐小利[*]  张燕舞  张玢  蒋朱明

摘要

       Dougherty和Conway的转化医学“3T”模式体现了T1阶段（基础研究到临床有效性研究）、T2阶段（临床有效性研究到临床疗效研究）、T3阶段（临床疗效研究到与经济有关研究和改进医疗服务的质量）的相互转化过程，可作为测量转化研究的基础框架。文献之间的引用与被引用关系形成的“引文网络（citation networks）”可对不同研究阶段之间的转化关系进行测量。基于文献“引文网络”分析方法，在此介绍“3T”模式下的转化研究测量模型。文献的“引文网络”揭示出具体领域的转化地带、转化路径和转化时滞，可使科研人员把握该领域转化研究的关键内容与路线图，促进研究从上游的吸收和向下游的转化，最终加速转化医学进程。但我们还缺乏具体指导各个阶段转化的实际经验，欢迎指正。

关键词：3T模式；转化研究；引文网络；转化地带；转化路径；转化时滞

Accelerating translation medicine through “citation networks” among citing and cited publications during T1, T2, and T3 phases of translational research

Du Jian, Tang Xiao-li*, Zhang Yan-wu, Zhang bin, Jiang Zhu-ming

(Institute of Medical Information, CAMS and PUMC  Beijing  100020)

Abstract: 3T’s road map by Dougherty and Conway did view translational research as a continuous process that moves from basic research through clinical, postclinical, and practice-based research and ultimately to health policies, outcomes and impacts. This model has well applications and can be used as a basis for evaluating and measuring translational research. Citation networks may reveal translational interfaces, translational path and translation lag in a specific research field, which can help researchers understand the critical content and road maps during their translational research, and thus accelerate translational medicine during T1, T2, and T3 phases of translational research.

Keywords: “3T” translational research model; citation networks; translational research; translational interfaces; translational path; translation lag

过去十年中，转化医学（translational medicine）受到进一步的关注。Science和Nature杂志分别于2007、2008年提出要对转化研究进行测量（measure）的观点^[[1],[2]]。知识转化是转化医学的核心^[[3]]。测量转化研究过程(measuring translational research process)，即检测(detecting)和评定(assessing)具体学科领域内不同类型的科学研究之间的转化，这是一种新的知识转化测量。

近3年来，以科技文献为载体，文献之间的引用与被引用关系形成的“引文网络（citation networks）”成为测量转化研究过程的一种新工具、新方法。本文在调研国外提出的几种转化医学模式的基础上，提出转化研究测量的基础框架。对国外应用“引文网络”对不同研究阶段之间的转化关系及其测量进行介绍。

一，转化医学“3T”模式：当前转化研究的主流

对转化研究进行测度，需建立在对转化医学概念、模式深入认识和理解的基础上。目前在医学界还有不少学者认为转化医学就是“实验室-临床转化”(Bench to Bed, B to B)，即“1T”模式^[[4],[5]]。2003 年开始，转化医学出现了“2T”、“3T”和“4T”模式[[6],[7],[8]]，见图1。其中，为改革美国的医疗服务，美国卫生部下属卫生保健研究与质量管理局(AHRQ)的卫生政策专家Dougherty和医学专家Conway于2008年3月在JAMA上提出了3T模式[[9]]，体现了比较全面的转化研究过程，也较具有普适性和可操作性，受到比较广泛认可，主要表现在以下2个方面。

（1）对转化研究的认识比较全面

转化研究不仅仅是一个临床医学的概念，很多先进的技术和药物研发出来并进行临床研究（即“1T”或“2T”模式）之后，要到达合适的人群，还需要大规模的临床疗效研究和成本效益分析，确定最适当的方法和策略，由预防策略和卫生政策推进其应用（“3T”模式）。对于慢性病，更应突出预防的作用，强调“证据向政策”的转化，要研究实施预防措施的证据基础及其对医疗费用的影响，提供给政策制定者供其循证决策^[[10]]。做到由临床实践发现问题，基础研究回答问题，卫生政策解决问题[[11]]。这样对转化研究的认识才是比较全面的，转化医学的潜能才能得到最大程度的发挥。

美国Cornell大学的学者认为转化研究是由“基础研究、临床原始研究、临床整合研究、以临床实际情况为基础的研究和卫生政策、结局与影响”等要素组成的“研究到实践链”。转化研究是在整个链上的活动过程，终点是人群健康而不仅仅止于临床实践已成为当前的共识[[12]]。

（2）“3T”模式比较完整

“2T”模式和Westfall等的“3T”模式的终点仅到临床实践(图1)。Khoury等的“4T”模式则较适用基因组医学的转化研究，即促进人类基因组发现与卫生保健和疾病预防的整合。Dougherty和Conway的“3T”模式突破了之前对转化研究仅到临床实践的局限认识，强调了大规模临床实践与卫生经济学研究，以及由预防与卫生政策推动新诊疗方法实际应用的重要性，为改善人群健康最终目标的实现提供了保障。该模式提出至今在Web of Science数据库中已被内外科、儿科、肿瘤、心血管、公卫、传染病、药学等学科领域的文献引用共计92次。其中，T1阶段旨在检测基础科学研究结果的临床有效性。T2阶段专注于医学新发现对患者治疗有效性的证据积累；将研究成果转化为临床实践指南以及用于指导医生工作、患者就医以及卫生政策制定的相关工具或证据。T3阶段通过大规模临床研究和成本效益研究，确定最有效的干预和治疗方法，然后由政府和医疗系统推广，从而实现高质量的医疗服务[[13]]。

 图1  不同的转化医学研究模式的比较

       目前国内转化医学的认知仍主要停留在基础与临床研究间的T1阶段，较少提及T2、T3阶段，而要想真正改善卫生保健质量、切实促进公众健康，要考虑到包括“3T”转化医学模式。

各个不同临床领域的情况有很大的不同。例如肠外肠内营养用药大都是用了多年的相当陈旧的药物。肠外肠内营养用药远远比不上心血管、肿瘤等用药有那么多新的研究发现，肠外肠内营养用药目前很少转化医学T1（基础医学到临床医学）工作，即营养用药方面在目前很少有真正的创新的肠外肠内营养药物。虽然已经上市的营养用药还需要进一步的T2 阶段研究工作（如鱼油静脉注射剂、谷氨酰胺双肽等临床有效性研究），但基本型（又称标准型）的肠外营养用药的主要组分长链脂肪乳剂（LCT脂肪乳剂）在国际上已经临床应用50年（国内应用有30余年），复合氨基酸制剂在国内也应用30余年。目前的问题是如何证明在合理应用的环境中，肠外、肠内营养能不能改善患者结局？肠外、肠内营养的成本/效果比是不是可以接受？在临床路径（clinical pathway）中有没有位置？能不能为提高医疗服务的质量？这些就是属于转化医学T3阶段的内容。国内从2004-12 专业分会成立开始，一直在分阶段推动“营养风险－不足－支持－结局－成本/效果（NUSOC）多中心分享数据库”的发展，在为合理应用、改善医疗服务质量提供数据[[14]^,[15],[16]]。

二，转化研究的测量工具：文献“引文网络”

文献之间的引用与被引用关系形成的网络称为“引文网络”。与传统的文献综述相比，通过分析具体学科领域大量的文献和引文数据集，可对不同类型研究之间的转化关系及其随时间的发展过程进行描绘。近3年国外基于“引文网络”的转化研究进行了一系列尝试，主要有以下几方面。

（1）不同领域应制定不同的干预策略

通过文献“引文网络”分析基础与临床研究间是否存在引用关系及其强度，可测度T1和T2阶段的转化，揭示其间存在的“转化地带”（Translational interfaces）。如1980年的癌症研究只分为基础医学和临床肿瘤学两个独立的领域，2000年则明显出现了第三个领域，即转化地带。该领域介于基础和临床研究之间，与两者有很强的连接关系，且有自己的研究问题和研究方法^[[17]]。另外，通过“引文网络”分析还可以了解不同学科领域转化研究特征的异同。不同类型的癌症（肺癌、乳腺癌和结肠癌等）的转化地带表现为“相关技术”，如基因表达分析技术；而在心血管领域，临床问题更加分散，整体未形成明显的转化地带，但动脉粥样硬化和高血压两个子领域的转化研究特征很明显^[[18]]。提示，不同领域的转化研究内容和特征可能并不相同，因此不同领域应循证制定不同的干预策略与政策。

（2）测量T2阶段临床研究向临床实践的转化时滞

当前，采用循证的方法制定指南已成为国际指南制定的主流。参考文献是循证指南的制定依据，反映了指南制定过程中的高质量证据来源，通过对指南参考文献的分析，能够了解其从医学研究到实践应用的过程^[[19]]，可用于测度T2阶段临床有效性向临床疗效高质量证据的转化。同时，引入时间因素，可了解研究到实践的转化时滞，即一项研究经历了多长时间转化为指导临床实践的循证指南。

（3）通过对T1、T2阶段转化路径的分析，提示应加强高质量的临床研究

“引文网络”代表了生物医学的知识流动，可形成转化路径。如在临床营养学领域，一些观察性研究与RCT研究经常出现不一致结果，这可能是由于营养-疾病相关的转化路径不一致造成的。理论上应该形成“动物体外试验→人观察性研究→RCT”（T1和T2阶段）的直线转化路径，使得研究结果一步步得以转化。但国外在对长链n-3 PUFA、维他命E与心血管疾病结果的实证分析中发现，很多RCT研究并未引用与之相关的观察性研究^[[20]]。转化医学的发展需要高质量的临床研究[[21]]，通过推进高质量的观察性研究和RCT证据的积累与转化，才能形成高质量的系统评价、Meta分析和临床指南等循证医学证据。

三，“3T”模式下转化研究测量：加速转化进程

目前几乎所有研究都具有潜在转化的特征^[12,[22]]。这种转化可通过科学文献之间的“引文网络”反映。理论上，如果基础科学成果可向临床应用转化，临床治疗有效性的积累可形成临床指南等高质量证据，大规模临床研究或成本效果研究可形成预防策略或卫生政策，那么这些研究之间应该存在着引用关系。为此，我们基于文献“引文网络”方法，建立“3T”模式下包含阶段维和时间维的转化研究测度模型（见图2）。横坐标表示不同的研究类型和T1、T2、T3阶段，纵坐标表示时间跨度，可测量以下内容：

（1）  转化地带（Translational interface），是指介于不同的研究类型之间的、促进两者之间转化的一个独特的研究领域，可能是一种诊疗方法或分析技术。通过测度可以了解不同的学科领域是否存在转化地带。

（2）  转化时滞（Translation lag），如从基础研究向临床有效性研究所经历的时间；临床有效性确认并将证据积累到指导临床实践的循证指南出台所需的时间等。

（3）  转化路径（Translational path），通过文献之间的引用关系形成。图2中显示为不同研究类型、转化地带之间的连线，通过分析连线两端的文献内容，可揭示具体的转化路径。它可能是单向的，也可能是双向的。

通过文献“引文网络”揭示出具体领域的转化地带、转化路径和转化时滞，使科研人员把握该领域转化研究的关键内容与路线图，辅助科研人员了解其研究领域上游和下游的转化内容，促进研究从上游的吸收和向下游的转化，最终加速转化医学进程。

  图2  “3T”模式下转化研究测量模型

注：圆圈代表已发表文献；连线代表两篇文献之间有引用关系，其中箭头指向施引文献。图中显示为从左向右的箭头和从右向左的箭头，表示研究之间的双向转化。

参考文献