科学是一场探险记

（翻译稿）

作者：阿夫拉姆·赫什科（Avram Hershko），2004年诺奖获得者，中科院外籍院士[1]。

1965年，经过医学课程的学习以及对于基础研究的足够了解，我获得了医学博士（MD）学位。1969年，我又获得了哲学博士(Ph.D)学位。因此，之后的大半个世纪中我就积极地从事了科学研究工作。首先，如果一个人想在任何一领域取的成功，他必须热爱他自己所做的工作。这在实验科学研究领域尤为重要。因为实验有可能不成功，甚至有时实验结果可能与你的预期相反。一切都如愿的机会很少，你可以喊出“我成功了”的机会也少之又少。有时我们得到的实验结果不能很好的支持当初的假设，但是这种意想不到的结果往往也是非常重要的。

在我读博士期间所做的一个实验中，我无意的发现促进络氨酸转移酶降解的酶需要能量。我就想知道细胞内蛋白的降解为什么需要能量，而胞外蛋白的降解就不需要能量，比如食物消化。这个偶然的发现引导我去猜想一种全新的、还没有被发现的一种能量依赖的蛋白降解机制的存在，真是这种降解机制才促使细胞内蛋白降解具有很高的选择性。我被这个发现深深的吸引，后续的工作都与这个实验有关。这个发现虽然具有运气在其中，但是我还是认为它非常重要。我职业生涯早期选择这个项目或许是比较幸运，但是运气不会引导我进一步的成功。我必须通过扎实的科学实验来证实这个特别的发现——从那时起我就一直在追寻。

我成功的另一个因素就这如众所周知的格言所说：“学到老师所教的所有知识”，“让你自己成为和你老师一样的智者”。我很幸运，我的父母把孩子的教育放在首位。在一段时间里，我的父母从事教师工作，他们把学习的爱赋予了他们的孩子们。我被送到了很好的学校，我对很多科目都感兴趣，我甚至很难抉择从事什么职业。再一次，可能有人会说我选择医学是运气或天意，但真正的原因是我的哥哥是一名医学学生，我能够接手他的教科书。幸运的是我被耶路撒冷的希伯来大学（Hebrew University）哈达萨医学院录取。

我的第一位科学导师是雅各布·麦格（Jacob Mager）。他是我遇到的最好的老师。麦格教授是一位杰出的生物化学学家，是医学科学的活百科全书，他拥有丰富的实验室工作经验，在实验的设计和执行方面也非常严格。每个实验都必须有对照，并且必须在重复几次后确认结果是真实性，从而排出人为因素。我在麦格教授的指导下、在他的实验室成了博士学位。基于在他的实验室的工作经历，我在生物化学方面打下了坚实的基础，也成了我后续研究的基石。

我博士后训练是在加州大学旧金山分校戈登·汤姆金斯（Gordon Tomkins）实验室完成的。戈登·汤姆金斯给了我一个完全不同的科学视角。他不太关心实验细节及对照实验设计，但善于捕捉具有想象力和启发性的想法。他始终保持着事物的新意，以全新的见解引导我们以从未想过的方式进行探索和实验。因此，我很幸运地从导师们那里接受了我最初的科学教育，他们一方面向我灌输了严格的科学方法论，另一方面又补充了了不起的科学想法和超群的想象力，这是一个真正的双赢组合。一个富有想象力的科学家，如果能跳出框框思考，又能够严格设计一系列实验并于实施，那么他的努力一定会成功。

我的第一个公休假是在费城福克斯蔡斯癌症中心厄尼·罗斯（Ernie Rose）实验室度过的。厄尼·罗斯不同与麦格和汤姆金斯，但他对我的学术生涯也产生了重大影响。厄尼是一个“问题解决者”，他是通过分析问题各个可能的角度从而来解决问题。他善于分析，而我更倾向于直觉，所以我们很好地相互补充。厄尼非常聪明，也善于批判，从而导致有一些人可能有点怕他——但我喜欢他的诚实和批判。人们不应该害怕批判，尤其是建设性的批判，因为它可以使你的想法变得更好，同时可以通过修缮你的想法来节省时间和精力。

对于职业生涯刚起步的研究人员较为合理的建议是选择一个不太热门的课题进行研究。选择一个“热门”或时髦的研究课题可能在交流等方面有益，因为有很多人可以咨询或合作。但另一方面，由于这个领域有太多人研究，从而你将面临与许多优秀的研究者同台竞争，在竞争中你有可能失败。

当我来到戈登·汤姆金实验室做博士后时，他们实验室研究的主要课题是类固醇激素诱导蛋白质合成。大约有25名博士后研究员研究蛋白质合成的不同方面。因此，为了避免成为研究同一问题的博士后，我要求研究蛋白质降解的相关问题。这在当时不是一个热门的研究领域，但我意识到它的科学重要性。当然，并非所有独特或研究不足的主题都值得研究，因此你必须尽可能确定你所从事的课题确实具有重要的科学性，值得你投入宝贵的时间和精力。

完成博士后研究之后我返回以色列，在位于海法的以色列理工学院建立了实验室，此后一直留在那里。我继续研究蛋白质降解的过程，更具体地说，研究某些蛋白质的降解为什么是一个能量依赖的过程，以及控制这个过程的机制是什么。为了做这项研究，我使用了我最擅长的东西，即经典生物化学方法。尽管当时出现了新的工具，比如分子生物学和分子遗传学，但我觉得阐明一个新系统正确的方法是使用生化方法。我绝不是贬低其他方法的价值，因为通过分子生物学和分子遗传学研究促进了生物学的巨大进步。但是，在研究一个生化信息未知的全新系统，选择某些“尖端”方法显得不太明智。我觉得这个历史悠久的真正的“老式”生化方法是解开蛋白质降解这种新系统更为恰当的方法。所以，不要以为没有使用最先进的技术而感觉不好意思——只要你你觉得“已经证明的老式”方法对你的研究有用。

通过这些方法，我和我的研究生亚伦·谢坎诺弗（Aaron Ciechanover）才分离获得了泛素蛋白。当时我们不知道泛素的作用是什么，但我们知道它对能量依赖的蛋白质降解至关重要。通过与亚伦、我的其他研究生以及厄尼·罗斯的合作，我们发现泛素是共价地与被降解的蛋白质结合，从而形成蛋白质“死亡标签”。这是关联泛素与蛋白质降解需要能量的关键过程，这也解释了我最初的观察，即：细胞蛋白质降解是一个能量依赖的过程。

大约在那个时候，我告诉厄尼·罗斯，以色列的研究经费有限且又少。厄尼建议我从NIH申请研究经费从而支持我在以色列的研究工作。我倾向于做更多的实验，而不是花时间写一份项目申请，但是研究生亚伦是一个天生的经理人，他促使我坐下写标书，“你必须现在写NIH资助申请！”。我做了，并且得到了资助，这成了我获得的NIH五个连续资助中的第一个自助。它解决了我们在海法实验室的窘迫局面。我非常感谢NIH支持我的工作，也感谢亚伦促使我写第一份项目资助申请。因此，和一支忠诚、敬业的团队一起工作是很重要的！

在接下来的10年里，我们的实验室成功地分离、纯化和定义了不同的泛素化的组成成份，而这些工作主要通过生化技术实现的。接着我们需要重建泛素化过程中不同组成部份，这可以使我们更好的理解这个系统的作用机制。获得泛素化体系的这些初步认知和了解之后，分子生物学技术的使用将帮助我们获取该系统中更广泛的信息。

自1990年以来，我一直研究泛素化在细胞周期控制中的作用，而其他一些研究人员已经发现泛素化在其他细胞活动中也是必不可少的，例如基因表达、信号转导等。植物中的泛素化作用于细胞内许多调控因子，有些在激素调节中起核心作用，有些调节信号传导、染色质结构及转录，有些应对环境应激和病原体。

许多疾病都与细胞内泛素化有关。神经退行性疾病，如帕金森氏症和阿尔茨海默氏症，智力低下、高血压、许多类型的癌症等都与泛素化的缺陷有关。目前已经有了第一代作用于蛋白酶体的药物万珂（Velcade），蛋白酶体是细胞中泛素化蛋白质降解的一部分。虽然蛋白质体不是泛素系统中最特异的部分，但发现该药物有助于治疗多发性骨髓瘤，目前正在研究用于治疗某些其他类型的癌症。

从我告诉你们的这些情况来看，你们将认识到，如果你们对自己的研究课题抱有真正的兴趣，科学基础良好，基础研究方法全面且严格，你们就有可能获得有价值的结果，并对其未来的应用前景有更大的展望。我非常满意的是，我看到我在基础科学方面的研究成果正被用于抗击疾病，许多人将从这项研究中受益。

我很清楚，科学并不是都具魅力且有回报。为了继续进行研究，我必须完成许多任务。标书撰写不是我最喜欢的活动之一，写论文我也不喜欢，但我知道这两者都是使研究永久化的必要条件。但是，我们不能忘记，做科学研究与发现新事物的激情才是我们进入这个领域的首要条件。如果我们的激情在工作中减弱，那我们的幸福感不仅会减弱，我们工作的质量也将会受到影响。我保持这种激情的一个方法就是不放弃实验工作。当我亲自做实验，验证我的假设时，我总是很兴奋，当我得到意想不到的结果时，我会更加兴奋。即使这些年过去了，我还是对自己亲手做的这些实质性的工作感到非常满意。我也在聪明而专注的研究团队、学生和同事的包围中获得了极大的满足和乐趣，没有他们我就无法完成我的工作。我想借此机会感谢这些献身的人：首先是我的妻子朱迪思·赫什科（Judith Hershko）、德沃拉·加诺思（Dvora Ganoth）、汉娜·海勒（Hanna Heller,）、埃斯特·艾坦（Ester Eytan）、萨拉·埃利亚斯（Sarah Elias）和克拉拉·西格尔（Clara Segal）。我还要感谢我所有的研究生（他们太多了，无法在这里列出），包括亚伦·谢坎诺弗（Aaron Ciechanover），以及所有以其他方式帮助我的同事。

简而言之，我的建议如下：找一个尚未成为主流，但对你来说非常重要且有趣的课题。找到优秀的导师，并向他们学习。不要忽略与你当前理论不符的数据，因为偶然发现有可能是最重要的。在实验中使用最适合你需要的任何技术，不管它是否被认为是“老式的”。保持和维护你对科学的兴奋和激情，永远不要停止“弄脏”你的手，亲自做实验——我发现这是“做科学”时乐趣和兴奋的一个巨大助推器。

以下是6条总结建议：

1）好导师非常重要，只读文献不可能学到好的科学；

2）找到一个重要而别人不感兴趣的课题，否则大佬们将提前进入。也不要随大流；

3）意外的发现非常的重要，抓住这些幸运的瞬间；

4）使用需要的实验技术方法，没必要赶时髦的使用新技术；

5）保持科学的兴奋性与趣味性，这个决定你发现什么；

6）不要离开Bench work，你将持续的获得兴奋性与趣味性。

参考资料：

1.  http://casad.cas.cn/sourcedb_ad_cas/zw2/ysxx/wjysmd/201112/t20111213_3412546.html

2. 原文链接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3721653/