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谁是青蒿素的第一发现人?--院士和院士制度的异化(20)

已有 11328 次阅读 2011-9-27 22:58 |系统分类:观点评述

一个与青蒿素与该学科毫无关系的人,通过研究诺贝尔奖、拉斯克奖,网络上的诸多高见后献出论点:屠呦呦教授获得拉斯克奖应该是实至名归,无可厚非。

不过,无论饥饱,一闻满天弥漫的佳肴香味,谁都想尝一口这样的美味。此人性也,很平常。

公元2011923日,中国中医科学院终身研究员屠呦呦在美国纽约举行的拉斯克奖颁奖仪式上领奖。

为什么说屠呦呦获得该奖理所当然,本问题分两个部分,本篇先讨论第一个问题,为什么说青蒿素的发现应当归属屠呦呦。

问题得分两个方面:提出一种理论或方法,这是原创性;证明他人提出的理论或方法,这是另一方面。譬如,提出宇称不守恒理论的杨振宁、李政道获诺贝尔奖了,而证明杨、李理论的吴健雄女士却没有得奖。所以,使用什么方法来提取青蒿素,与获得青蒿素的结构;乃至后来将青蒿素及其衍生物制成成药,拯救人类,那更是一条链条上的不同节链条。

青蒿素的诞生(据出版物与网络资料归纳)

19691月,屠呦呦以中医研究院科研组长的身份,参加了“五二三项目”。

1970年,北京地区523领导小组讨论决定,由军事医学科学院和北京中药所合作,派研究人员顾国明和该所的余亚纲、屠呦呦等人一起,大量查阅和收集了古今医药书刊资料,从中挑选了出现频率较高的抗疟中草药或方剂,经实验室水煎、醇提,送军事医学科学院鼠疟筛选了近百个药(方),其中青蒿提取物有一定的抗疟作用,曾出现过对鼠疟原虫有60~80%的抑制率,但不稳定。《迟到的报告》2006

据饶毅等的网络文章介绍,屠呦呦研究小组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药,开列了有808个中药的单子,其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物有60%80%的抑制率,但不稳定。屠呦呦给自己研究小组提供的清单含多个中药,包括矿物药:黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等;动物药:鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等;植物药:地骨皮、甘逐、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等。

 1971年下半年,屠呦呦正是从《肘后备急方·治寒热诸疟方》中“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”的记载中受到启发,认为温度高可能对青蒿有效成分造成影响而影响疗效,便由用乙醇提取改为用沸点比乙醇低的乙醚提取。1971104日,经历了多次失败后,在实验室里,屠呦呦终于成功提取到青蒿中性提取物,获得对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。
  用乙醚提取这一步,至今被认为是当时发现青蒿粗提物有效性的关键所在。“屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都至关重要。”广州中医药大学教授李国桥告诉记者。

来自网络的中国人发现抗疟新药青蒿素的经过》一文,似乎以知情者的身份,试图说明上述描述的青蒿素前期发现经过不是这样的,知情者的描述如下:

1970年,屠呦呦被调去搞人事专案调查,余亚纲留在组内继续工作,全国五二三办公室派顾国明(军科院)到中药所和余亚纲合作。他们一起收集传统中药和民间草药治疗疟疾的单方和复方时,发现在最常见用于治疗疟疾的植物性中药中,青蒿出现的频率最高。他们将北京商品青蒿(植物黄花蒿Artemisia annua L.的地上部分)制成乙醇提取物,在军科院进行动物试验,其鼠疟抑制率为60-80%[张剑方《迟到的报告》,16],据知情人说,曾经高达90%。余亚纲将此结果向组长屠呦呦和所领导做了详细汇报。不久,余亚纲被调离北京去接受新任务,顾国明因此也就回到军科院,他们的研究未及深入进行就被中断了。

评述:

这一段描述有几大问题:一是《迟到的报告》明明是余亚纲、屠呦呦等人(见上);二是“1970年,屠呦呦被调去搞人事专案调查”,该报告没有这样的内容;三是报告没有明确余亚纲等两人的离去是谁所为,想暗示什么?至少,不能将私货无中生有地塞到别人的口袋里!据此,人们不难判断该文的可信度了!

要质疑别人的东西,自己的东西要过硬,这是使人相信的前提!

下面还有一段:

1971年屠呦呦回到组内工作,放弃胡椒提取物的研究,带领组员钟裕蓉重复余亚纲和顾国明青蒿抗疟作用的研究,郎林福负责动物原虫抑制率试验。但是所得的提取物的抑制率不稳定。屠呦呦经过多种提取条件的比较,并参考了中医文献葛洪(东晋,281-341).《肘后备急方》用鲜汁的记载,降低了提取温度,用乙醇冷浸法低温回收,得到的提取物其鼠疟抑制达到95[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》, 化学工业出版社,20091,(以下简称屠呦呦,《青蒿及青蒿素类药物》),p.35]。但乙醚低温提取法得到的提取物的中性部位更有效,其鼠疟和猴疟的抑制率均达到100%,结果的重现性也好,时间是在197110[屠呦呦,《青蒿及青蒿素类药物》,青蒿素的发现p.3436]

这一段问题的关键之处是:“用乙醇冷浸法低温回收,得到的提取物其鼠疟抑制达到95”中的“用乙醇冷浸法”。“乙醇”? “乙醚”?故意?还是疏忽?

因为,多数人提到,屠呦呦为什么是理所当然的青蒿素发明第一人?就是因为她首先找到了适合提取青蒿素的方法。

她用沸点较低的乙醚在摄氏60℃的温度下制取青蒿提取物,1971104日,她在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%

钟裕蓉认为用硅胶柱代替氧化铝柱分离中性化合物更为合适,以石油醚和乙酸乙酯-石油醚溶液进行梯度洗脱,最先得到含量大的方形结晶,编号为结晶I”;随后洗脱出来的是针形结晶,编号为结晶II”,这种结晶含量很少;再后得到的另一种针形结晶,编号为结晶III”。经鼠疟试验证明,结晶II”是唯一有抗疟作用的有效单体。以后,中药所向全国五二三办公室汇报时,将抗疟有效成分结晶II”改称为青蒿素II” 钟裕蓉和她的助手崔淑莲分离到结晶II”时是1972年年底,当时,屠呦呦并没有在北京,由倪慕云代理组长。

中国人发现抗疟新药青蒿素的经过》一文的“1970年,屠呦呦被调去搞人事专案调查”,“1972年年底,当时,屠呦呦并没有在北京,由倪慕云代理组长。”这要提供证据,因为,似乎没有其他人说过这种情况。搞人事专案调查,就会有人产生幻觉,似乎是去整黑材料。不知目的究竟何在!此外,也不符合逻辑,人不在北京,多长时间?出趟差也要临时指定代理组长?似乎只见过国务院总理因出国访问而指定其他人代理的!当然,如果能有证据,也就会令人信服。

197238在南京召开的523会议上,屠呦呦报告了上述结果。屠教授在会议上提供的一些关键的提炼参数也加速了提纯青蒿晶体的进程。

在海南岛昌江县收治外来人口间日疟和恶性疟病人8例,由于效果不好,又出现了较明显心脏毒副作用,带去可治疗14个病例的“青蒿素II”只试用了8例,便中止了临床观察。

1973~1974年,北京中药所“青蒿素II的研究遇到困难,进展缓慢。

然而,“东方不亮西方亮,黑了北方有南方”。

参加南京523中草药专业会议的山东省寄生虫病研究所代表回山东后,借鉴北京中药所的经验,采用本省黄花蒿的提取物进行鼠疟试验,于19721021日在向全国523办公室作了书面报告。山东省寄生虫病研究所的实验结果中指出:黄花蒿的提取物抗鼠疟的结果与中医研究院青蒿提取物的实验报告一致。1973年,该所与山东省中医药研究所协作,用乙醚提取的黄花蒿的粗制剂“黄1号”,在巨野县进行了30例间日疟现症病人临床试用观察。结果显示,“黄1号”6个胶囊(每个胶囊折合生药17.1克)3日疗法,对间日疟原虫具有较强的杀灭效果,控制临床症状作用迅速。效果超过氯喹的3日疗法,未见有明显的副作用。

197311月,山东省中医药研究所从山东省当地的黄花蒿提取出有效单体,命名为“黄花蒿素”,初步测定其熔点为149 ºC ~151ºC。他们及时将研究工作的进展,向全国523办公室报送了材料。

1972年底,昆明地区523办公室傅良书主任,到北京参加每年一度的各地区523办公室负责人会议,得知北京中药所青蒿研究的一些情况。据傅良书主任回忆,会后参观了北京中药所,当时所看到的是一种黑色的浸膏。会后回到昆明,他向云南省药物研究所(以下简称云南省药物所)523小组传达了这一信息,并建议他们利用当地植物资源丰富的有利条件,对蒿属植物进行广泛筛选。

1973年初,该所的研究人员罗泽渊到云南大学,在校园内发现长有很多苦蒿,便特意采集了一些带回研究所。在实验室用石油醚、乙醚、醋酸乙酯、甲醇4种有机溶剂提取实验,于同年4月用乙醚提取物分离直接得到有效单体。由于当时植物尚未鉴定,根据民间植物的称谓,有效单体暂定名为“苦蒿结晶III”(后称“黄蒿素”),单体经药理研究室研究人员黄衡进行鼠疟抑制试验,发现疟原虫快速地消失了。197310月,他们已完成了黄蒿素的药理和毒性的初步研究,经大、小动物的毒性试验,均未发现对动物的心、肝、肾脏有明显的损害。《迟到的报告》(2006)

1973年,梁钜忠带上样品到北京中医研究院中药研究所开会,在用红外光谱仪测试了云南省药物研究所、山东省中医药研究所及北京中医研究院中药研究所的三个样品后,得出结论,三个研究所的样品为同一化合物,并在此次会议上正式将其定名为青蒿素。

1974年初,终于发明了青蒿素溶剂汽油提取法。该法以其稳定可靠、操作简便、流程短、经济合理、收率高、产品易纯化、有利于工业生产等特点,在全国引起轰动。通过上百次试验和31批中试,完善了生产工艺,制得青蒿素30余公斤。云南省药物研究所》(http://www.yimmpf.com/Pages_51_9.aspx

云南省药物研究所在自家的网站上明明白白地写明这些情况,既表明了他们认为的事实,也实事求是地说明了他们的贡献。除他们而外,其他人还能给他们附加上他们自己都没有认为的东西?

如上所述,1974年以前,无论是山东还是云南,都基本是采用屠呦呦教授的乙醚提取法而取得青蒿素的。

1974年初,云南生药物研究所发明了青蒿素溶剂汽油提取法。

网络上出现的诸如:

经过无数次失败,研究组决定改用有机溶剂进行直接提取,先后试用了酒精、乙醚、丙酮等介质,虽然提取物对实验小白鼠有一定疗效,但因含有树脂、叶绿素等杂质,黑乎乎的一团,弄不清是哪种成分在起作用。直到1971年,研究人员采用醋酸乙酯等作介质提取到了白色结晶体,但结晶体仍存在熔点不固定、纯度不够等问题。后来,研究人员通过重新结晶,得到了纯度达99.9%的结晶体,测得熔点为156度(℃?)。

1973年,山东中医药研究所的提取工艺日趋成熟,并且获得了提取温度不得超过60度(℃?),否则有效成分就会被破坏的核心数据。(出处见后面)

不知道依据如何?为什么在光天化日之下,要炮制出一些东东来。是否要模仿有一门“功夫”:“谣言千遍也就成了真理”

有的人似乎不是生长在中国大陆似的,譬如下面的文字:
屠呦呦和李英著作参考文献比对

《青蒿及青蒿素类药物》,屠呦呦(编著),化学工业出版社,20091
《青蒿素研究》,李英(编),上海科学技术出版社,20076
   
从《青蒿及青蒿素类药物》中的参考文献可以看到的问题,惯用的字删除了许多人,甚至还有用个人的名字替代的事情(部分)。
    1
、屠呦呦书第68页:参考文献[3]屠呦呦,倪慕云,钟裕蓉等.  中药青蒿化学成分的研究I.  药学学报,198116(5):366370
   
李英书中第300页:参考文献0056:屠呦呦,倪慕云,钟裕蓉,李兰娜,崔淑莲,张慕群,王秀珍,梁晓天(中医研究院中药研究所,中国医学科学院药物研究所)中药青蒿化学成分的研究I.  药学学报,198116(5):366-370
屠呦呦:成就与争议伴行》(作者:  来源:科学新闻  发布者: 亦云  类别:专家综述  日期: 011-09-13  http://www.biotech.org.cn/news/news/show.php?id=89723

难道不知道中国大陆正式出版物的规定?

三人以上只能署名三人?后面的人用等?

有些人提供的资料看起来是很正义地想去厘清历史,似乎很理想,很美;可是,在另一部分人看来,可能哪些材料或观点有点“神马”,“浮云”。

上述写的本人观点的更详细参考资料及其来源如下:

60年代就有单位进行过中药青蒿的分离研究,但未有所获,有可能所取药材不对。1971年北京中药所发现市售青蒿用乙醚提取得到的提取液残渣对鼠疟原虫的抑制率可达100%,而且在初步的临床试验中也取得了较好的效果,但是,继续提取到的青蒿素II却效果不佳,也许与其前后采用的药材产地不同有关。有幸的是“523”项目内部的信息交流使北京中药所的研究结果启发了山东中医药研究所、云南省药物研究所等单位的工作人员,他们利用当地的植物资源,从黄花蒿中分离得到了高效的抗疟单体,称之为黄花蒿素或黄蒿素,也即现在的青蒿素。而云南药物所更发现了四川,现重庆酉阳产的黄花蒿含有较其它地区高得多的青蒿素,所以,后来在酉阳建立了第一家吨级规模的青蒿素生产厂。《青蒿素——历史和现实的启示(吴毓林,中国科学院上海有机化学研究所 生命有机化学国家重点实验室)

 1971年下半年,屠呦呦正是从《肘后备急方·治寒热诸疟方》中“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”的记载中受到启发,认为温度高可能对青蒿有效成分造成影响而影响疗效,便由用乙醇提取改为用沸点比乙醇低的乙醚提取。1971104日,经历了多次失败后,在实验室里,屠呦呦终于成功提取到青蒿中性提取物,获得对鼠疟、猴疟疟原虫100%的抑制率。
  用乙醚提取这一步,至今被认为是当时发现青蒿粗提物有效性的关键所在。“屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都至关重要。”广州中医药大学教授李国桥告诉记者。
追踪屠呦呦获大奖背后的历史2011092108:47    来源:《解放日报》 http://nb.people.com.cn/GB/200904/15713282.html

经过无数次失败,研究组决定改用有机溶剂进行直接提取,先后试用了酒精、乙醚、丙酮等介质,虽然提取物对实验小白鼠有一定疗效,但因含有树脂、叶绿素等杂质,黑乎乎的一团,弄不清是哪种成分在起作用。直到1971年,研究人员采用醋酸乙酯等作介质提取到了白色结晶体,但结晶体仍存在熔点不固定、纯度不够等问题。后来,研究人员通过重新结晶,得到了纯度达99.9%的结晶体,测得熔点为156度(℃?)。

1973年,山东中医药研究所的提取工艺日趋成熟,并且获得了提取温度不得超过60度(℃?),否则有效成分就会被破坏的核心数据。青蒿素抗疟小记》(2010-06-28 10:42:08http://www.douban.com/group/topic/12294078/

197311月,全国“523”办公室工作人员施凛荣与北京中药所研究人员蒙光容来到山东,蒙光容与山东省中医药研究所研究人员魏振兴互相交流情况,特别是对青蒿素的心脏毒性和提取工艺的温度问题进行了讨论。魏振兴毫无保留地介绍了他们的提取方法及药理实验研究等情况。出乎北京专家意料的是,山东提取的黄花蒿单体不仅未出现心脏毒性、提取工艺已经成熟,而且获得了提取温度超过60,有效成分就会被破坏的核心性数据。随后,北京专家带走了12克晶体,分头送给上海有机化学研究所等多家科研机构,化学结构分析结果表明:这是一个全新的结构,带有过氧基团,较奎宁类抗疟药有穿透脑血屏障的作用。随后,全国“523”办公室宣布:山东中医药研究所正式加入“523”,参与相关课题研究。《青蒿素:抗疟特效药诞生记》(2007-07-11 08:16:00 作者:□本报记者 武宗义 王凯 来源:http://dzrb.dzwww.com/dazk/ws/200707/t20070711_2339098.htm

可是,这样得到的青蒿提取物仍具毒性和副作用。针对这个情况,屠教授进一步去除了青蒿提取物中不具抗疟效果的酸性部分但保留了毒性低抗疟力改善的中性部分。在197110月进行的鼠疟测试实验中他们发现,这种中性的青蒿提取物 (编号191#) 对鼠疟原虫的抑制率达100%197238日在南京召开的523会议上,屠呦呦报告了这一结果。屠教授在会议上提供的一些关键的提炼参数也加速了提纯青蒿晶体的进程。在接下来的几个月里,尽管屠呦呦的研究团队在获得高质量的青蒿晶体上遇到了一些挫折,另外两个团队 (云南药物研究所的罗泽渊和山东省中医药研究所的魏振兴等) 通过使用屠呦呦提供的信息和提取方法,很快就从当地的黄花蒿A. annua L. (译者注:A. annua L是叫黄花蒿或青蒿还有争论) 中提炼出了具有良好的抗鼠疟原虫效果的纯青蒿晶体。在广州中医药大学的李国桥小组主持的临床实验中,云南药物研究所提取的青蒿素展示了极好的抗疟疗效。青蒿素:源自中草药园的发现》(发表于:2011-09-13《细胞》网站

屠呦呦研究小组的余亚纲梳理过可能的抗疟中药,开列了有808个中药的单子,其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方,青蒿提取物有60%80%的抑制率,但不稳定。屠呦呦给自己研究小组提供的清单含多个中药,包括矿物药:黄丹、雄黄、硫黄、皂矾、朱砂等;动物药:鼠妇、地龙、蛇蜕、穿山甲、凤凰衣等;植物药:地骨皮、甘逐、黄花、菱花、鸦胆子、青蒿、马鞭草等。1971年初,余亚纲从抗疟科研小组调出去研究支气管炎。屠呦呦研究小组后来也观察到青蒿的效果,但水煎剂无效、95%乙醇提取物药效仅30%40%

  1971年下半年,屠呦呦本人提出用乙醚提取青蒿,其提取物抗疟作用达95%100%,这一方法是当时发现青蒿粗提物有效性的关键。19723月,屠呦呦在南京“523任务的会议上报告这一结果,获得大家注意,但并未成为唯一的重点,会议总结时组织者建议鹰爪要尽快测定出化学结构,并继续进行合成的研究;仙鹤草再进一步肯定有效单体临床效果的基础上,搞清化学结构;青蒿、臭椿等重点药物,在肯定临床效果的同时,加快开展有效化学成分或单体的分离提取工作 

其后,屠呦呦研究小组的工作集中于青蒿。倪慕云先试图获得青蒿中的活性化合物,以后钟裕容成功地获得结晶青蒿素II”(后称青蒿素),屠呦呦于19742月份在中医研究院召开的青蒿座谈会(中医研究院中药研究所、山东中医药研究所、云南省药物研究所共同参加)上提到了青蒿素II的分子式。从明确青蒿乙醚中性提取物(黑色胶状物,抗疟有效组分)的抗疟效果到获得青蒿素(白色针状结晶,抗疟有效单体),从而确定了抗疟分子。

  很重要的是,根据我们对青蒿素发现历史的分析,虽然有很多争论,但无异议的是:1)屠呦呦提出用乙醚提取,对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键;2)具体分离纯化青蒿素的钟裕容,是屠呦呦研究小组的成员;3)其他提取到青蒿素的小组是在会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的,获得纯化分子也晚于钟裕容。中药的科学研究丰碑(修改版)》(饶毅,黎润红,张大庆

  周维善说,青蒿是一株救命草。找到它的人,是中国中医研究院研究员屠呦呦和她的同事们。

  她用沸点较低的乙醚在摄氏60度的温度下制取青蒿提取物,1971104日,她在实验室中观察到这种提取物对疟原虫的抑制率达到了100%

  19723月,屠呦呦在南京召开的“五二三项目”工作会议上报告了实验结果;1973年,青蒿结晶的抗疟功效在云南地区得到证实,“五二三项目”办公室于是决定:将青蒿结晶物命名为青蒿素,作为新药进行研发。

 周维善回忆说,他们刚开始找到的是中国医学科学院药物研究所的梁晓天研究员。

 “但当测定青蒿素结构的任务找到梁先生时,他因手上有工作,抽不出时间。”周维善说,“后又找到我们有机所的刘铸晋教授,他也安排不出时间。由于该单位有人知道我在捷克科学院有机和生化研究所做访问学者时曾从事过结构测定,故而就找到了我。”

  大约在19733月,当中国中医研究院中药研究所的同志找到周维善时,他刚从“五七”干校回来,正在做军工研究。对是否接手青蒿素的工作,很犹豫。“一是因为当时‘文革’还在进行,做基础研究要受到批判;二是这个结构不容易做,怕做不出来。但他们说,这是抗美援越的工作,很重要。再加之我对结构研究甚感兴趣,所以就答应下来了。”

  在质谱的分析中,他们发现一个特殊的碎片峰M+32,这明显说明分子中存在两个氧原子连在一起的情况,但它们是怎么连在一起的呢?

 “为了分析这个M+32峰,我们费了多少脑筋啊!查资料、与同事讨论、与学生讨论。走在路上想,晚上睡觉也在想,有时半夜睡不着,就起来翻书,一直想啊、想啊,头发都想白了。”

  这时,有机所甾体组的吴毓林也对青蒿素产生了兴趣。“他常到隔壁我们的实验室来看看,也提出意见。”吴毓林的妻子李英在中科院上海药物研究所工作,她也参与了“五二三项目”。

 19754月,李英到成都参加全国“五二三项目”中医中药座谈会。在这个会上,梁晓天报告了另一种抗疟药鹰爪素的结构中也有一个M+32峰值,首次宣布这个峰值是一个过氧基团。李英将这个消息告诉了吴毓林,吴毓林又将它告诉周维善。“这时,我们就知道青蒿素中的这个峰也应该是一个过氧基团,并立即开始做实验来证明。”周维善说。

周维善小组设计了一系列复杂的氧化和还原反应,最终测定出青蒿素的结构。这是一个罕见的含有过氧基团的倍半萜内酯结构,而且,这个药物的分子中不含氮,突破了60多年来西方学者对“抗疟化学结构不含氮(原子)就无效”的医学观念。青蒿素的结构被写进有机化学合成的教科书中,奠定了今后所有青蒿素及其衍生药物合成的基础。

  结构测定的工作在1976年就基本结束了,因为卫生部保密的要求,3年后,论文《青蒿素的结构和反应》才发表在19795月出版的《化学学报》上,但没有申请专利。周维善院士讲述青蒿素结构测定经过 (科学时报,2008-12-2 A2 综合)

1973年,梁钜忠带上样品到北京中医研究院中药研究所开会,在用红外光谱仪测试了云南省药物研究所、山东省中医药研究所及北京中医研究院中药研究所的三个样品后,得出结论,三个研究所的样品为同一化合物,并在此次会议上正式将其定名为青蒿素。

1974年初,终于发明了青蒿素溶剂汽油提取法。该法以其稳定可靠、操作简便、流程短、经济合理、收率高、产品易纯化、有利于工业生产等特点,在全国引起轰动。通过上百次试验和31批中试,完善了生产工艺,制得青蒿素30余公斤。云南省药物研究所》(http://www.yimmpf.com/Pages_51_9.aspx

李英接受采访时表示:“屠呦呦的乙醚提取物有效确实再次激发了‘523’研究人员对青蒿的研究热情。1973年,云南省药物研究所和山东省寄生虫病研究所利用当地植物资源,也先后用溶剂汽油等其它有机溶剂从黄花蒿中分离出有效单体,一种白色的针状结晶,以后正式命名为青蒿素。”《追踪屠呦呦获大奖背后的历史2011092108:47    来源:《解放日报》 http://nb.people.com.cn/GB/200904/15713282.html

1973年云南省药物研究所和山东省寄生虫病研究所利用当地植物资源先后用溶剂汽油或乙酸乙酯提取到有效单体,一种白色的针状结晶,以后正式命名为青蒿素。青蒿素类抗疟药发明的回忆与感想》(中国科学院上海药物研究所 李英,http://blog.sina.com.cn/s/blog_4b108a420100pg4p.html

此书在多个章节中反复介绍1972年青蒿素的提取经过,青蒿素的发现一节中, P.2的第二段“1972118日从青蒿中性有效部分中提纯得到抗疟有效单体……,命名为青蒿素
对此,已有不少当年的同事发出质疑,并回忆了当年提取分离青蒿素的细节。迟到的报告(原523 办公室主任张剑方主编)p. 18 记述:北京中药所在1972年底分离出多个单体成分,其中一个有抗疟效果的提取物定名为青蒿素II1973年发现它对实验动物有明显得心脏毒性, 在19739~10月的海南临床上试验8例,因效果不好,又出现心脏毒性而中止临床观察。这样的结果和山东、云南分到的有效单体(分别命名为黄蒿素和黄花蒿素)既有效又安全的临床结果大不一样。另外,青蒿素正式命名是在1975年成都会议之后,肯定不是1972年。

第一章双氢青蒿素概论中写道(P.187):中国中医科学院中药研究所抗疟科研组于1972年从中药青蒿中成功的发掘出青蒿素后,即着手其化学结构研究,经化学反应、元素分析、光谱数据分析等,明确青蒿素为倍半萜内酯化合物。为确证结构中羰基的存在,1973年进一步开展青蒿素衍生物研究,青蒿素经硼氢化钠还原得到的化合物,即为屠呦呦于1973年首创的青蒿素衍生物-双氢青蒿素【参考文献1, 1973920日中国中医科学院中药研究所科技档案000647】,也由此也确证青蒿素结构中羰基的存在。
   
实际的情况又是如何呢?
    
原全国523办公室主任张剑方主编的回忆录迟到的报告”P. 62  写到“19762月全国523 领导小组向上海药物所下达了进行青蒿素化学结构改造、寻找新衍生物的研究任务。《读屠呦呦的专著有感》(
中国科学院上海药物研究所 李英

发现青蒿素不同于发现一般的天然化合物,因为青蒿素的价值是在它的化学结构的新颖性和由此而具有独特的抗疟特性和无抗药性的优点。上世纪七十年代初期,中国和当时的南斯拉夫科学家不约而同地在进行黄花蒿(Artemisia annua L.)天然化合物的研究,都得到了相同分子式C15H22O5 和分子量的化合物,但是南斯拉夫科学家定错了其化学结构[Jeremic, D., Jokic, A. and Stefanovic, M., New Type of Sesquiterpenen Lactone isolated from Artemisia annua L.– Ozonide of Dihydroarteannuin, presented at the 8th Int. Symp on Chemistry of Natural Products, New Delhi (1972) 222 (Posted by Gong Wai Lihm 江威廉on http://panyutiger.blogspot.com/ at the time of May 3, 2008)]

1970年,屠呦呦被调去搞人事专案调查,余亚纲留在组内继续工作,全国五二三办公室派顾国明(军科院)到中药所和余亚纲合作。他们一起收集传统中药和民间草药治疗疟疾的单方和复方时,发现在最常见用于治疗疟疾的植物性中药中,青蒿出现的频率最高。他们将北京商品青蒿(植物黄花蒿Artemisia annua L.的地上部分)制成乙醇提取物,在军科院进行动物试验,其鼠疟抑制率为60-80%[张剑方《迟到的报告》,16],据知情人说,曾经高达90%。余亚纲将此结果向组长屠呦呦和所领导做了详细汇报。不久,余亚纲被调离北京去接受新任务,顾国明因此也就回到军科院,他们的研究未及深入进行就被中断了。

1971,屠呦呦回到组内工作,放弃胡椒提取物的研究,带领组员钟裕蓉重复余亚纲和顾国明青蒿抗疟作用的研究,郎林福负责动物原虫抑制率试验。但是所得的提取物的抑制率不稳定。屠呦呦经过多种提取条件的比较,并参考了中医文献葛洪(东晋,281-341).《肘后备急方》用鲜汁的记载,降低了提取温度,用乙醇冷浸法低温回收,得到的提取物其鼠疟抑制达到95[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》, 化学工业出版社,20091,(以下简称屠呦呦,《青蒿及青蒿素类药物》),p.35]。但乙醚低温提取法得到的提取物的中性部位更有效,其鼠疟和猴疟的抑制率均达到100%,结果的重现性也好,时间是在197110[屠呦呦,《青蒿及青蒿素类药物》,青蒿素的发现p.3436]

197212月年底[张剑方《迟到的报告》,p.18;中医研究院中药研究所《中药青蒿的抗疟研究(1971-1978) 》,前言”],钟裕蓉认为用硅胶柱代替氧化铝柱分离中性化合物更为合适,以石油醚和乙酸乙酯-石油醚溶液进行梯度洗脱,最先得到含量大的方形结晶,编号为结晶I”;随后洗脱出来的是针形结晶,编号为结晶II”,这种结晶含量很少;再后得到的另一种针形结晶,编号为结晶III”。经鼠疟试验证明,结晶II”是唯一有抗疟作用的有效单体。以后,中药所向全国五二三办公室汇报时,将抗疟有效成分结晶II”改称为青蒿素II”。 钟裕蓉和她的助手崔淑莲分离到结晶II”时是1972年年底,当时,屠呦呦并没有在北京,由倪慕云代理组长。

中医用中药青蒿治疗疟疾的经验,为中药研究所的科研人员提供了重要的线索,使得余亚纲和顾国明走出关键的第一步,屠呦呦和钟裕蓉在此基础上分离到了其中性有效部位,并经过临床试验,证明了这个有效部位对间日疟和恶性疟都有治疗效果,又迈出了重要的第二步,钟裕蓉在倪慕云改进柱前处理的基础上,用硅胶柱层析成功地分离出青蒿的唯一有效单体青蒿素II”,迈出了最重要的第三步。他们都是对发现抗疟新药青蒿素作出重要贡献的人。

七十年代时,中药研究所多数人都知道发现青蒿素II”的经过,但屠呦呦作为组长,从来没有如实地向外界介绍青蒿素II”发现的经过。外界都认为屠呦呦是青蒿素的发现者,因为她是组长,代表中药所参加全国会议,又是青蒿乙醚提取物中性有效部分的主要发现者。随着青蒿素越来越被国外所知,屠呦呦在接受国内外采访时和在她2009年出版的著作-《青蒿及青蒿素类药物》中,都将发现青蒿素及其抗疟作用完全归功于她一个人,说她是青蒿素第一发明人”[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》,序言三],是她从中药青蒿中成功发掘出青蒿素”[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》,作者简介],是她“1972118日分离提纯得到抗疟有效单体,命名为青蒿素”[屠呦呦《青蒿及青蒿素类药物》,前言]。事实是,中药研究所钟裕蓉197212月从黄花蒿中分离到有效单体青蒿素II”19734月,云南药物研究所罗泽渊从昆明的大头黄花蒿和四川重庆的黄花蒿中分离到有效单体黄蒿素197311月山东省中医药研究所魏振兴(已故)从山东泰安地区的黄花蒿中分离到有效单体黄花蒿素”[张剑方《迟到的报告》,p.53]。这三个研究所都分别将从黄花蒿中得到的唯一有的抗疟作用的结晶进行了鼠疟和初步临床试验,后来经过化学结构鉴定,证实三种有效单体都是同一化合物,于中国药典(2000年版)才统一按中药青蒿的名称正式称之为青蒿素

    屠呦呦既不是最先发现青蒿提取物抗疟作用的人,也不是首先分离到抗疟有效单体青蒿素II”的人,这些研究成果也不是在她指导下取得的,因此将功劳全归给她一人,不但是不公平和不合理的,更是与历史事实不符的。中国人发现抗疟新药青蒿素的经过http://www.antpedia.com/viewspace-98304


屠呦呦获拉斯克奖
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