还记得2月初新冠病毒爆发不久，两条不太起眼的新闻吗？

这里的主角“诺如病毒”（norovirus），读起来更像“懦弱病毒”，是“病毒性肠胃炎”最常见的罪魁祸首，每年导致全世界将近7亿病例和20万例死亡——一点也不“懦弱”吧？！

病毒性肠胃炎也叫“肠胃流感”（stomach flu），但其实跟“流感”没有半毛关系，是由轮状病毒、诺如病毒、腺病毒和星状病毒引起的肠胃炎症的统称。

诺如病毒引起的急性肠胃炎大约占18%，症状包括呕吐、肚子痛、拉肚子，甚至可以让你拉到怀疑人生；传染性还超强，经常以爆发的形式发生，特别是在近距离接触的人群中，可以迅速在人与人之间传播，绰号“游轮病”！

无论贫富，诺如病毒在发达国家和发展中国家都很普遍；无论男女老少，诺如病毒都无差别攻击。不过总的来说，5岁以下的儿童最容易受感染，导致发展中国家每年约50,000人死亡。

诺如病毒感染一年四季都可能发生，但相对的冬季较多，所以还有一个绰号叫“冬季呕吐病”。

一、诺如病毒长啥样？

诺如病毒属于“杯状病毒科”的“诺如病毒属”，下面只有一个品种，叫“诺瓦克病毒”，以1968年爆发疫情的美国俄亥俄州诺瓦克市命名——我们都知道，这种有地域歧视嫌疑的命名现在绝对不允许了。

诺如病毒不像冠状病毒那样有从细胞那儿扯下来的“包膜”，蛋白颗粒相当规则地自动聚合在一起，形成“二十面体”结构。直径大小不一，在23–40nm之间，比起120nm的冠状病毒，算是小个子。

诺如病毒三维模型（视频在这里：https://zhuanlan.zhihu.com/p/124942385）

冷知识：病毒衣壳由180个VP1和几个VP2蛋白分子构成，180个衣壳蛋白首先构成90个二聚体，然后形成二十面体对称的病毒粒子。根据蛋白在衣壳中的位置，每个衣壳蛋白可分为两个主要区域，分别为壳区（S区）和突出区（P区），二者之间是由8个氨基酸组成的铰链区连接。S区由衣壳蛋白的前225个氨基酸组成，形成病毒内壳，围绕病毒RNA。P区由剩余的氨基酸组成，进一步分为两个亚区P1区和P2区。P区通过二聚体相互作用增加衣壳稳定性并形成电镜下可见的病毒粒子突出端。P2区高度变异，包含抗原呈递位点和受体识别位点。VP2位于病毒粒子内部，参与衣壳聚集。

诺如病毒这一家子，有七个兄弟姐妹（GI，GII，GIII，GIV，GV，GVI和GVII），每家还可以按基因型细分。老大、老二、老四都找人类的茬，其中老二是常客，包含19个基因型，还能感染猪；老四还能感染猫和狗。老三则喜欢牛羊，老五喜欢老鼠，老六喜欢猫狗，老七只对狗有兴趣。

二、What？有人能抗得住诺如病毒？

跟冠状病毒一样，诺如病毒也需要宿主细胞上的“受体”，才能粘到细胞上、混进细胞里面去。

“组织血型抗原（HBGAs）”，就是诺如病毒黑进我们小肠细胞的“后门”。这是一种复杂的碳水化合物，既可以四处游荡，也可以附着在粘膜上皮细胞表面，包括H型、ABO血型和Lewis抗原等等，种类五花八门。

一个叫“岩藻糖基转移酶”（FUT2）的酶，将一种称为“岩藻糖”的多糖，转移到胃肠细胞和唾液腺中决定我们血型的抗原——ABO(H)前体的末端。这样产生的ABH抗原，就是一类“后门”。

但是，有些人的FUT2酶天生有缺陷（比如位置428的字母G变成了A），两个FUT2基因拷贝都没有功能（叫做“非分泌者”），不能把岩藻糖挂到ABO(H)前体上，结果，最常见的诺如病毒老二（GII.4）找不到门，黑不进去，这些人天生“毒免”，对诺如病毒存在一定程度的物理免疫力。不过，这只是针对老二；老大（GI.3）还是有别的办法黑进来的。

红色：有缺陷的FUT2酶

白种人里面有20％是“非分泌者”；相比之下，咱们东亚人种又神奇了：只有不到0.4%的人携带FUT2基因G428A缺陷，至于两个拷贝都没有功能的就更少了——这就意味着我们中的绝大多数没法靠天吃饭抵抗诺如病毒！

另一方面，2008年的一项研究表明，蛋白质MDA-5可能是侦查体内诺如病毒存在的主要“免疫传感器”。有些人的MDA-5基因存在变异，更容易感染诺如病毒。

三、繁殖——复制

严格说，不是我们通常意义的“繁殖”，而是“复制/粘贴”。

一旦粘上我们的小肠细胞，诺如病毒就通过“内吞作用”，进入细胞。

诺如病毒的“遗传说明书”跟冠状病毒很像，也是一条RNA链，但是短一些，总共约7500个字母；也是前面戴个帽子，后面拖条尾巴，跟宿主的“信使RNA”一模一样。只要进了宿主细胞质，就能冒充宿主信使RNA，直接上蛋白质装配线（“核糖体”），生产病毒自己的那套家当。

提示：通常，基因首先通过一个叫“转录”的过程，合成信使RNA（mRNA）——好比把一大本啰哩叭嗦说明书的要点总结出来，传“人话”给一线工人，也好比源代码先编译成可执行语言；信使RNA再通过一个叫“翻译”的过程，指导一个个氨基酸组装成蛋白质。

先是组装一个大的蛋白，然后用病毒自带的蛋白酶把需要的其它小的蛋白质一个个切割、分离出来，包括诺如病毒自主专利的复印机——“复制酶”。

复印机一生产出来，诺如病毒就开始疯狂复制RNA，疯狂生产更多的病毒蛋白质，组装成成千上万的病毒baby……

诺如病毒的水货复印机，没有校对功能，比冠状病毒的还容易出错！每隔2-3年就可出现引起全球流行的新变异株。1995年至今，已有6个GII.4基因型变异株与全球急性肠胃炎流行相关！

不严谨，成就了进化优势。

此外，诺如病毒兄弟姐妹、不同基因型之间还会发生“重组”，类似哺乳动物“杂交”的概念，从而出现新的家庭成员，改头换面让门卫——我们的免疫系统——认不出来，从新的后门溜进去，造成新的疫情爆发。

四、症状

诺如病毒感染的特征是恶心、呕吐、水样腹泻、腹痛，还有一般性的嗜睡、虚弱、肌肉酸痛、头痛和低烧，在某些情况下还失去味觉。

暴露于诺如病毒的人通常会在12至48小时后出现急性肠胃炎症状，但通常并不危险，严重情况很少见，大多数人会在两到三天内完全恢复（所谓“自限性”）。如果腹泻厉害，容易发生脱水、休克等症状。

在美国，每年由诺如病毒引起的死亡人数约为570-800，其中大多数发生在儿童、老年人和免疫力低下的人中。如果忽视或不治疗脱水、电解质不平衡，这些人群的症状可能会危及生命。

感染后，患者对同一病毒株（即基因型）产生免疫力，可在6个月至2年之间防止再次感染，但这种免疫不能完全防止其他不同基因型的感染。

五、传播

诺如病毒可以在人与人之间直接传播（占所有报告的爆发事件的62–84％），也可以通过受污染的水和食物间接传播——传染性超强，十几颗病毒粒子就可以引起感染！

生吃贝类、牡蛎以及沙拉，是主要传播途径。患者呕吐时，可以产生传染性气溶胶；呕吐或腹泻时，冲厕也能形成气溶胶；呕吐物及粪便干燥之后还能通过尘埃感染——传说中的“粪—口传播”。患者的唾液也含有病毒，不能共享餐具和饮食。症状消失后，病毒都还可以继续释放，延续2星期左右。

1998年12月有这么一个案例：126人在六张桌子旁就餐；期间一位女性不舒服，吐在了地板上，工作人员迅速清理，人们继续用餐。三天后，其他人开始生病，52人报告了从发烧、恶心、呕吐到腹泻的一系列症状。研究人员画出了座位安排图，发现超过90％的人和那位生病呕吐、后来确诊的女性安排过同一张桌子！周围其他地方的人被感染的风险，跟他们和患病女性的距离有直接关系：相邻餐桌上超过70％的用餐者生病；在餐厅另一边的桌子上，感染率仍然达到25％。

由于诺如病毒可以在体外环境长期存活——在硬和软表面上可以存活数周，在受污染的静水中可以存活好几个月、甚至好几年——间接接触是长期被忽略的传染渠道。比如患者便后或呕吐后洗手不够彻底，就会污染门把手、水龙头、遥控器、毛巾、衣物等等，健康人接触到这些物品，再手拿东西吃，或者下厨做饭，就可能感染。

预防的关键在于，患者和健康人群都频繁地用肥皂和水认真洗手，特别是吃东西前和上厕所后。患者便后或呕吐后接触过的物品和台面，要用含氯漂白剂清洁。因为没有冠状病毒那样的脂质包膜，诺如病毒对酒精不敏感。

诺如病毒可以说是年年都来，流窜作案，时不时刷一下存在感：

·       2010年12月，广州从化，水污染引起感染事件，共有429人发病，无人死亡。

·       2013年4月，广东省揭阳市揭阳职业技术学院近400名学生感染，173名学生送医院诊治观察。

·       2016年4月25日，西班牙东北部，Eden Springs瓶装水遭人类粪便污染，造成4000多人感染。

·       2018年韩国平昌，冬奥会期间累积约200例确认感染，1200名维安人员受隔离。

·       2018年3月5日，广州中山大学南方学院爆发疫情，全校至少有260人次受到感染。

六、诊断和防治

诊断方法跟冠状病毒一样，用RT-PCR：逆转录聚合酶链式反应。

预防和控制策略目前包括标准的感染控制程序，如洗手、避免接触和污染区域消毒。

敲黑板：目前没有疫苗，没有抗病毒疗法！

再敲黑板：诺如病毒不是细菌，不能用抗生素治疗！

截至2019年，一种针对老大和老二（GI.1/GII.4）的二价肌内疫苗才完成1期临床试验。疫苗的设计，是使用由诺如病毒衣壳蛋白组装成的颗粒，模仿病毒的外部结构。这些颗粒里面没有RNA，所以无法复制，也就不会引起感染。

治疗的目的，则是通过处理呕吐和腹泻引起的脱水来避免并发症，并使用止吐药和止泻药来减轻症状。

所以，最给力的措施还是养成良好的个人卫生习惯，尽量不要给病毒找上你的机会。

主要参考资料

[1] Mendelian resistance to human norovirus infections. Pendu et al. 2006. Semin Immunol 18(6):375-86.

[2] Human susceptibility and resistance to Norwalk virus infection. Lindesmith et al. (2003) . Nat Med 9(5):548-53.

[3] Norwalk virus infection associates with secretor status genotyped from sera. Hutson et al. (2005) . J Med Virol 77(1):116-20.

[4] Host genetic resistance to symptomatic norovirus (GGII.4) infections in Denmark. Kindberg et al. (2007) . J Clin Microbiol 45(8):2720-2.

[5] A homozygous nonsense mutation (428G-->A) in the human secretor (FUT2) gene provides resistance to symptomatic norovirus (GGII) infections. Thorven et al. (2005). J Virol 79(24):15351-5.

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