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从2003年的“非典”，到2012年的“中东呼吸综合征”，再到如今的“新型肺炎”，冠状病毒每隔不到10年就来刷一次存在，以重大人员、物质损失的残暴方式让人耳熟能详——天灾？人祸？如何防止悲剧重演？

关于冠状病毒的科普已经很多了，这里，我们照例还是更多地从基因的角度来了解下冠状病毒。

一、病毒的极简生活

人体就像一个硕大无朋的工厂，细胞就像工厂里面复杂无比的车间，车间里面蛋白质和形形色色、大大小小的无数分子每时每刻都在进行五花八门的各种生物化学反应：吃了饭，碳水化合物需要分解，胰岛素赶紧分泌一点；喝高了，酒精需要赶紧处理一下，变成醋酸排出去，解酒酶动起来；就算晚上呼呼，细胞也不会休息，一直在为你提供能量......

作为生命最重要基础的蛋白质，也是在细胞车间里合成的。氨基酸组成蛋白质，蛋白质和其它大大小小的分子构造成细胞，细胞再构成组织、器官。

氨基酸如何组装成蛋白质？这个生产流水线的说明书就是“基因”。

通常，基因首先通过一个叫“转录”的过程，合成信使RNA（mRNA）——好比把一大本啰哩叭嗦说明书的要点总结出来，传“人话”给一线工人，也好比源代码先编译成可执行语言；信使RNA再通过一个叫“翻译”的过程，指导一个个氨基酸组装成蛋白质。

转录车间：RNA聚合酶根据DNA合成信使RNA

病毒没有细胞，相当于没有工厂、车间甚至住房，过着极简的单点单线生活：

• 吃喝拉撒都省了——没有新陈代谢；

• 身上衣服都是借的——来自宿主的细胞膜、细胞器膜；

• 没胳膊没腿儿，出门靠搭车，像蒲公英种子，随遇而安；

• 活着的唯一目的，就是繁殖。

二、冠状病毒套路深

无车无房一切从简的冠状病毒，一身行头大概就这样：

• 外套：或者叫“包膜”，由病毒自己的膜蛋白M，包膜蛋白E，和宿主细胞膜拼凑而成。一些Beta冠状病毒还有一种短的叫做血凝素酯酶（HE）的蛋白；

• 黑客工具：刺突蛋白S，之所以叫“冠状病毒”，就是因为这个东西；

• 命根子：单链RNA，藏在外套里面；

• 内衣：“核衣壳”蛋白N，包裹着RNA，保护命根子。

地球上从酵母、蘑菇、花花草草到狮子老虎的绝大多数生物，都用“脱氧核糖核酸”DNA来保存遗传信息，而冠状病毒则是异类，用的是“核糖核酸”RNA——两个字的差别，结构、组份和功能是很不一样的：DNA是两条链，四种基本组成单位分别用A、C、G、T四个字母来表示；RNA通常一条链，四种基本组成单位用A、C、G、U四个字母表示，跟DNA的四种组成单位一一对应。

为什么说冠状病毒套路深呢？

因为这么一条链的RNA，前面戴个帽子，后面拖条尾巴，跟宿主信使RNA一模一样。只要进了宿主细胞，就能冒充宿主信使RNA，直接上装配线（“核糖体”），组装病毒自己的那套家当！

冠状病毒的这条RNA，大约26000到32000个字母，是RNA病毒里最大的！

这本说明书都写的啥？大约10000字就是前面提到的四大结构蛋白（刺突蛋白S，膜蛋白M，包膜蛋白E，核衣壳蛋白N），其余20000字是几个非结构蛋白（复制酶，蛋白酶等等）。

三、如何黑进我们的肺？

冠状病毒主要通过呼吸道飞沫传播，包括以下途径：

• 通过咳嗽和打喷嚏；

• 触摸或握手等直接接触；

• 触摸带有病毒的物体或表面，然后在洗手之前先触摸口腔，鼻子或眼睛。

“非典”SARS和“中东呼吸综合征”MERS病毒都是仗着黑客工具S蛋白，分别通过与呼吸道上皮细胞表面的血管紧张素转化酶2（ACE2）蛋白或CD26/DPP4蛋白结合，来黑进我们的气管、肺。

根据1月21日《中国科学：生命科学》杂志，和1月30日《柳叶刀》杂志发表的论文，分离到的系列武汉新型冠状病毒基因序列几乎完全一致，属于Beta冠状病毒，分类上邻近但不属于“非典”SARS病毒（相似度大约70%）；与“中东呼吸综合征”MERS病毒差异则比较大（相似度只有40%）。

虽然从总体上看，新冠病毒与SARS的黑客工具S蛋白不像是同款（76 %相似度），但是单从潜在的漏洞攻击区域（“受体结合域”）看，相似度却非常高，与MERS病毒则差异很大——这就预示着新冠病毒跟SARS病毒很可能有类似的感染机制。当然不排除有别的攻击目标，还需要进一步实验依据。

四、繁殖

严格说都不是我们通常意义的“繁殖”，而是“复制/粘贴”。

一旦黑进我们的呼吸道上皮细胞，冠状病毒就把外套一脱，赤膊上阵开始搞事情。

前面说了，冠状病毒的RNA跟宿主信使RNA长得一模一样。脱了外套，就直接上了装配线（“核糖体”），生产病毒自己的那套家当！

第一个装配出来的，就是冠状病毒自主专利的复印机——“复制酶”。

冠状病毒复印机：“依赖RNA的RNA聚合酶”，也就是图中灰白色的蛋白（也叫NSP12）；蓝色的是辅助因子NSP7和NSP8。

平常自己扛着台复印机到处转悠很累不是？这不，让细胞现生产几台，现产现用，还没有设备折旧损耗！

复印机一生产出来，冠状病毒就开始疯狂复制RNA，疯狂生产更多的其它蛋白质。先是组装一个很长的蛋白，然后用一种蛋白酶把需要的其它蛋白质一个个切割、分离出来……宿主细胞的整套生产线都可能会被病毒黑化，成为病毒专用。

接下来，就是把复制出来的上千的病毒RNA，包在N蛋白里面，加上各种结构蛋白、非结构蛋白，再扯下几块宿主的细胞膜、细胞器膜，裹在一起，就成下一代冠状病毒baby啦，破坏宿主细胞，蜂拥而出，去找下一个倒霉蛋细胞……免疫力稍微低一点的，比如已经有基础性疾病的患者，哪里经得起这般折腾，免疫系统还没调动起来，细胞损伤和炎症就发生了，最坏的情况甚至会很快危及生命！

冠状病毒的这台复印机，容易出错，印出来走了样，突变出歪瓜劣枣，一个两个活不了无所谓，反正儿孙满堂；突变出感染新宿主的能力啥的，就赚大了。

五、感冒——谁下的黑手？

普通感冒其实就是上呼吸道的病毒感染，相关病毒达200多种！

注意：普通感冒跟流感症状相近，往往不容易区分，但是背后下黑手的病毒是完全不一样的。流感病毒我们以后再聊。

最常见的普通感冒病毒是“鼻病毒”，占了30–80％，属于小RNA病毒，已知99种血清型；其次才是冠状病毒，占了约10-30％；其它还有腺病毒、呼吸道合胞病毒、鼻病毒外的其它肠病毒、副流感病毒和间质肺病毒等等。

鼻病毒直径只有30nm，比120nm的冠状病毒小很多

鼻病毒引起的普通感冒，长期以来没有对我们造成太大威胁；同时，各个血清型之间没有交叉保护，很难开发疫苗。

大部分冠状病毒也不构成严重威胁，市面上流通的四种冠状病毒，229E、NL63、OC43和HKU1，在人类中持续反复传播，导致全世界成人和儿童呼吸道感染。

然而，自从发病机制独特的“非典”——严重急性呼吸综合征的出现，冠状病毒的江湖地位可以说获得了极大提升，从战五渣的小弟，混到了boss级别——谁让我们作死把野味摆上餐桌，让原本自然隔离的天赋禀异的冠状病毒大佬，进入已然人毒共存、相对和谐的江湖呢？

六、防治

我们从头到脚了解冠状病毒入侵到复制、传播的各个环节，就是为了寻找有效的预防、诊断、治疗措施。

首先想到的是疫苗。当初“非典”爆发以后，SARS病毒灭活疫苗很快开发出来，但是只完成了一期临床试验，就几个月的功夫，SARS没打一声招呼就散了，来无影去无踪，患者都没了，当然也就没法完成二期和三期临床试验了。所以，我们其实是没有SARS疫苗的。现在的新冠，我们可能也会面临同样的尴尬。

还有一点需要考虑的是冠状病毒的破复印机，疫苗开发的速度，恐怕都赶不上它出状况产生突变的速度。

其次，针对黑客工具刺突蛋白S，是否可以开发药物、中和抗体，断了它黑进细胞的渠道呢？理论上也是可以的，从康复期患者甚至无症状携带者那里获得的血清已被提议用于开发中和抗体。

再者，考虑直接针对“复印机”。《新英格兰医学杂志》刚刚报道了美国首例新冠病毒确诊病例康复记录，就是采用了一个吉利德（Gilead）公司开发的，尚未在任何国家获得批准上市的试验性药物Remdesivir（瑞德西韦）。这是一种核苷酸类似物，针对对象是同样为RNA病毒的埃博拉病毒，干扰它的复印机，也就是抑制“依赖RNA的RNA合成酶”，不过其安全性和有效性还需要大量临床试验来进一步验证。

Remdesivir（瑞德西韦）

其它策略，比如北京大学第一医院感染新冠病毒肺炎的王广发主任，“靠”服用艾滋病特效药克立芝（洛匹那韦/利托那韦）痊愈的个案，也需要更多临床数据支持。

至于利用计算机辅助药物筛选系统，找到了包括常用药物沐舒坦在内的多种潜在药物，“可能”可以对抗病毒入侵，更是需要案例支持。

对了，还有双黄连……算了，不费口舌了……

总之，目前还没有针对冠状病毒感染的、已经证实有效的治疗手段，无论“非典”还是“新冠”！

所以，当下最给力的措施还是控制感染源——隔离！良好的个人卫生习惯，特殊时期佩戴口罩，起居环境保持通风并远离人群密集的场合，将有助于防止感染。

长远看，我们还是提倡预防为主，加强自身免疫力，锻炼好我们的警察队伍——免疫系统，同时争取远离慢性病。

最后，来看看新冠跟历史上其它来自动物的致命病毒的比较：

数据截至2020年3月6日

跟我国的强有力措施相比，2009年的H1N1猪流感，源起墨西哥，没有做好隔离，最终造成全球大流行......

向战斗在一线的医护工作者致敬！

主要参考资料

1. Evolution of the novel coronavirus from the ongoing Wuhan outbreak and modeling of its spike protein for risk of human transmission. Xu, X. et al. SCIENCE CHINA Life Sciences. doi.org/10.1007/s11427-020-1637-5.

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3. Cryo-electron microscopy structures of the SARS-CoV spike glycoprotein reveal a prerequisite conformational state for receptor binding. Gui, M. et al. (2017) Cell Res. 27: 119-129.

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11. One chart shows how the Wuhan coronavirus compares to other major outbreaks and pandemics in the last 50 years. Aylin Woodward and Shayanne Gal. https://www.businessinsider.com/how-wuhan-coronavirus-compares-to-other-outbreaks-pandemics-2020-1

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