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为什么按机体生物钟类型给药可能更为有效?

已有 1075 次阅读 2024-7-23 02:11 |个人分类:个体医学|系统分类:科研笔记

      根据生物钟周期计时服药效果会更好吗?将药物给药时间与个体昼夜节律相结合可能增强治疗的效果。本月《柳叶刀》杂志临床医学上的一项新分析表明: 根据机体内源性昼夜节律适时给药可提高疗效。研究显示,如果考虑到患者个人的身体生物时钟的因素,药物确实会发挥更好的效果。这项研究首次发现,根据个人的 "时间类型"--是夜猫子还是早起的鸟儿--来确定降压药的服用时间,可以降低心脏病发作的风险。 

根据昼夜节律来确定用药时间的新发现,是昼夜节律医学或 "时间疗法 "领域的重大进展。越来越多的研究表明,这种方法可以减少副作用,提高各种疗法的疗效,包括疫苗、癌症治疗以及治疗抑郁症、青光眼、疼痛、癫痫发作和其他疾病的药物治疗。在临床实践中,尽管已经进行了几十年的研究,但医生在开处方时仍然很少考虑一天中的用药时间。 

Dr. Dyar(München's Institute for Diabetes and Cancer)认为:“我们才刚刚开始以一种令人兴奋的新方式来对待病人的医疗问题。时间疗法是一个快速发展的领域,我们将很快会看到越来越多的研究关注'个性化时间疗法',不仅是高血压领域,还可能是其他临床领域”。 

      长期以来,降压药一直是慢性疗法(chronotherapy)的主战场。毕竟,血压遵循昼夜节律,早上达到峰值,晚上下降。糖尿病、肾病和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的血压会在一夜之间健康下降。一些医生建议在睡前服用降压药,以恢复这种下降趋势。但研究结果喜忧参半,因此近年来 "睡前服用 "已不再是一个普遍的建议。 

但是争论仍然存在,2019 年西班牙的一项大型研究发现,睡前服用剂量的益处很大,结果引来了质疑。University of Dundee(苏格兰)2022年进行了一项规模更大的随机对照研究(TIME ),将21000多人分配到晨服或夜服高血压药物的队列中,历时数年,结果发现心血管疾病的治疗效果并无差异。Dr. MacDonald说:“我们做这项研究时认为,夜间服用降压药可能会更好。但在心脏病发作、中风或血管性死亡方面并无差异。” 

研究人员随后根据参与者是晚睡晚起的 "夜猫子 "还是早睡早起的 "晨云雀 "对研究结果进行分类,对5358名"时间疗法"参与者的分析发现了以下结果: 睡前服药的 "夜猫子"的因心脏病发作住院的风险至少减低 34%。相比之下,早上服药的"夜猫子"心脏病发作风险至少高出 62%。而 "晨云雀”的情况恰恰相反,早上服药的心脏病发作风险降低了11%,而晚上服药的心脏病发作风险则升高了11%。 

这种个体化疗法可以解释,为什么之前的一些“时间疗法”未能显示益处。因为那些研究并没有像本研究那样对用药时间进行个体化设计。而个体化可能是昼夜节律医学取得成功的关键。“个体化时间类型”似乎是服用降压药时需要考虑的一个重要变量。“时间疗法”的研究已经进行了几十年,我们知道一天中的不同给药时间很重要。但以往的研究并没有考虑到每个人的“个性化时间类型”。这是以往研究的缺失部分。 

 除了治疗高血压,身体的其他部位呢?我们身体的几乎所有细胞都有“昼夜节律钟”,这些生物时钟会根据每天的环境提示同步运转,包括光-暗、活动-休息和进食-禁食周期。据估计,50% 的处方药都会击中体内具有昼夜节律模式的目标。因此,专家们推测,让药物与人体时钟同步可能会提高许多药物的疗效。 

FDA批准的一些药物已经在标签上标明了服用时间的建议,以提高疗效或限制副作用,其中包括失眠药安眠酮(Ambien)、艾滋病抗病毒药Atripla和降胆固醇药Zocor的睡前或晚上服用时间。还有一些药物需要在一天的最后一餐时或餐后服用,如长效胰岛素 Levemir 和心血管药物 Xarelto。质子泵抑制剂Nexium和注意力缺陷/多动症药物Ritalin则建议早上服用。 

人们对“时间疗法”的兴趣正在扩大。在过去25年中发表的有关慢性疗法的论文中,约有1/3是过去5年中发表的。2024年5月召开的生物节律研究学会(Society for Research on Biological Rhythms)会议上,有一场为期一天的专门会议,目的是让临床医生尽快掌握相关知识,为患者服务。一个称为 "国际昼夜节律健康诊所协会 "的组织,也正试图将昼夜节律医学的研究成果带给临床医生和他们的病人,并支持相关研究。 

尽管最近的研究表明,注意昼夜节律可以为各种治疗带来益处,而忽视昼夜节律也会带来问题。MIT 发表在4 月份Science Advances杂志上的一项研究中,观察了由人类细胞制备的工程肝脏,发现有 300 多个基因按照昼夜节律运行,其中的许多基因在药物代谢中发挥作用。他们还发现,昼夜节律模式会影响对乙酰氨基酚和阿托伐他汀的毒性。研究人员说,确定一天中服用这些药物的时间,可以最大限度地提高药效,减少不良反应。 

免疫系统工作也有昼夜节律。2023年发表在《The Journal of Clinical Investigation》杂志上的一项疫苗研究中发现,以色列150万人的数据显示,在一天较早时间接种第二剂辉瑞 mRNA COVID 疫苗的儿童和老年人中,因感染COVID-19 病毒而住院的机率比晚上接种的人药低约36%。2024年在一项多中心、对1663名晚期癌症患者的免疫疗法研究分析中发现,在一天中较早时间进行的治疗,与较长存活时间和较长无癌症进展存活期相关。研究显示选定的转移性癌症患者似乎在很大程度上受益于较早时间的治疗输液,这与免疫细胞功能和迁移中的生理节律一致。但是,这些发现还需要进行进一步的前瞻性随机试验,来确定对最佳治疗时间的建议。 

其他研究也表明或正在调查潜在的时间疗法对抑郁症、青光眼、呼吸道疾病、中风治疗、癫痫和手术中使用的镇静剂可能带来的好处。那么为什么医疗保健提供者没有在更多处方中增加时间因素呢? Dyar表示,“缺少更可靠的数据。”其他研究或正在进行的研究还表明,“昼夜时间疗法”对抑郁症、青光眼、呼吸系统疾病、中风、癫痫以及手术使用镇静剂也可能带来的潜在的益处。那么,为什么医疗上并没有在更多处方中引入“时间疗法”呢?专家认为这主要是缺乏更加可靠的研究数据。 

那么您是否现在就应该使用昼夜节律疗法?专家认为,在医生使用“昼夜节律疗法”和医疗机构将其纳入治疗建议之前,还需要进行更多的研究。但对于某些患者来说,昼夜节律给药也许值得一试:比如血压控制不佳的夜猫子。夜间服用降压药可能对 "晚睡型 "的人有帮助。当然,患者不应自行改变用药计划。应该遵循医生可能考虑的其他因素,比如晚上服用降压利尿剂可能会导致更频繁的夜间排尿。 

这项研究中,是通过生物钟问卷形式,来确定参与者在工作日和休息日入睡和起床时间的,也由参与者自己对几个相关问题的回答,来确认是“晨云雀”还是“夜猫子”的生物钟类型。如果医生认为将剂量时间与时间型相匹配会有帮助,他们可以考虑这样做。不过,目前的研究只是一项观察性研究,医务人员需要获得高血压个性化“时间疗法”更深入的研究数据,来确认“时间疗法”的可行性。至于儿童和老年人接种疫苗时,把COVID-19 疫苗或其他可能的疫苗的接种时间,安排在上午晚些时候到下午早些时候,可能会给个人带来一些益处,但是会给公共健康带来更大的益处。 

1.       Effect of timed dosing of usual antihypertensives according to patient chronotype on cardiovascular outcomes: the Chronotype sub-study cohort of the Treatment in Morning versus Evening (TIME) study.  EClinicalMedicine Lancet, May 13, 2024 

2.       Effect of immunotherapy-infusion time of day on survival of patients with advanced cancers: a study-level meta-analysis. ESMO Open. Vol 9:2, 2024

 



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2015-11-6 12:291 婵犵數濮烽弫鍛婃叏閻戣棄鏋侀柛娑橈攻閸欏繘鏌i幋锝嗩棄闁哄绶氶弻娑樷槈濮楀牊鏁鹃梺鍛婄懃缁绘﹢寮婚悢铏圭<闁靛繒濮甸悘宥夋⒑缁嬪潡顎楁い锔诲灦閳ワ箓宕稿Δ浣告疂闂傚倸鐗婄粙鎴︼綖瀹€鈧槐鎾存媴閸濆嫮褰欓梺鎼炲劀閸滀礁鏅i梻浣筋嚙鐎涒晝绮欓幒鏇熸噷闂佽绻愬ù姘跺储婵傚憡绠掓繝鐢靛Т閿曘倝骞婃惔銏㈩洸闁诡垼鐏旀惔銊ョ倞鐟滄繈鐓鈧埞鎴﹀灳瀹曞洤鐓熼悗瑙勬磸閸旀垿銆佸▎鎾崇缁炬澘褰夐崫妤呮⒒娴e憡鎯堟い锔诲亰瀵彃饪伴崨顔煎簥闂佸壊鍋侀崕閬嶆嫅閻斿吋鐓ユ繝闈涙椤ョ偤鏌涙惔锝呮瀾闁靛洤瀚板浠嬪Ω瑜忛悡鍌炴煛瀹ュ繒绡€婵﹦绮幏鍛村川婵犲倹娈橀梻浣筋潐閻℃洟顢氳閹儳鈹戠€n亞顔愭繛杈剧秬椤鈻嶅⿰鍫熲拺缂備焦锚婵洭鏌熺喊鍗炰喊鐎规洩绻濋獮搴ㄦ嚍閵壯冨箺闂備礁鎼崯顐⒚洪敃鍌ゆ晜闁绘ḿ鍋ㄦ禍婊堟煛閸愶絽浜惧┑鐐跺皺閸犲酣锝炶箛娑欐優闁荤喐婢橀褔姊洪崫鍕窛闁稿鐩崺娑欏緞閹邦厾鍙冮梺鍛婂姦閸犳洟骞夋ィ鍐╃厵妞ゆ棁顫楅崷顓犱笉婵炴垯鍨洪弲鏌ユ煕濞戝崬骞橀柣顐㈠濮婄粯鎷呴崨濠冨創闂佹椿鍘奸ˇ杈╂閻愬鐟归柍褜鍓熼幃浼搭敋閳ь剙鐣烽崼鏇ㄦ晢濠㈣泛顑嗗▍灞解攽閻樺灚鏆╁┑顔芥尦楠炲﹥鎯旈妸銉х暰闂佸壊鍋侀崕鏌ュ煕閹烘嚚褰掓晲閸涱喖鏆堥梺璇″灠閻楁捇寮婚敐澶樻晣闁绘垵妫欐缂傚倷娴囨禍顒勫磻閻愮數绠旈柣鏃傚帶閻掑灚銇勯幒鎴濐仾闁稿蓱閵囧嫰寮村Δ鈧禍楣冩倵鐟欏嫭绀€闁绘牕銈搁妴浣肝旀担鍝ョ獮闁诲函缍嗛崑鍛存偟濠婂嫮绡€闁汇垽娼ф禒鈺呮煙濞茶绨界€垫澘锕幐濠冨緞濡儤顓块梻浣稿閸嬪懎煤濮椻偓瀹曟劙宕奸弴鐔哄幈闂佹枼鏅涢崯鐐电磽濮樿京纾奸柍閿亾闁稿鎹囬弻锝嗘償閿濆棙姣勬繝鈷€鍕垫疁闁诡喗锚椤繄鎹勯搹鐧哥串闂備礁鎼ú銏ゅ垂濞差亜纾跨€广儱顦伴悡锝夌叓閸ャ劍灏伴悹鎰剁磿閻ヮ亪骞嗚閹垿鏌曢崶褍顏€殿喗鎸抽幃娆撳级閹寸儐浠╅梻鍌欐祰椤曆勵殽韫囨洘顫曢柡鍥╁У椤洟鏌熼悜妯虹仼闁哄棗妫濋弻娑㈠箛闂堟稒鐏堥梺鍦櫕閺佸摜妲愰幘瀛樺闁惧繒鎳撶粭锛勭磽娴g瓔鍤欓柣妤€妫濋幃楣冩倻閽樺鍞堕梺鍝勬处閵囨盯宕戦幘璇插唨妞ゆ挆鍕珗婵$偑鍊栧濠氬磻閹剧粯鐓曢柣妯哄暱閸濇椽鏌熼鍝勭伈鐎规洖宕埥澶娾枎韫囧骸瀵查梻浣告惈椤﹂亶宕戦悙鏉戝灁濞寸姴顑愰弫鍡涙煟閺傚灝鎮戦柣鎾存礋楠炴牕菐椤掆偓閻忣噣鏌i鐐电伇缂佽鲸甯楀ḿ蹇涘Ω閵壯呮嚃婵犵數鍋熼崢褏鎹㈠鈧畷娲晸閻樿尙锛滃┑鐐村灦閻熝兾eΔ鍛拻闁稿本鐟чˇ锕傛煙绾板崬浜伴柟顖氭湰瀵板嫮浠﹂悾宀€鐡樺┑掳鍊х徊浠嬪疮椤愩倗涓嶆慨妯垮煐閻撴盯鏌涢幇鈺佸濠⒀勬礋楠炲棝鎮㈤崗灏栨嫼闂佸湱枪鐎涒晠鎮¢敐鍥╃<妞ゆ梻鏅幊鍥┾偓娈垮櫘閸嬪﹪銆侀弮鍫濋唶闁绘柨寮剁€氳棄鈹戦悙鑸靛涧缂傚秮鍋撳銈庡亜椤﹀灚淇婇悽鍛婂亜闁稿繗鍋愰崢鍗炩攽閳藉棗鐏″ù婊€绮欏畷鎴﹀閳垛晛浜鹃悷娆忓缁€鍐煕閺冣偓閻熴儵鎮鹃悿顖樹汗闁圭儤绻冮弲顏堟⒑閸涘﹣绶遍柛妯圭矙椤㈡﹢骞愭惔婵堢畾闂佺粯鍔︽禍婊堝焵椤掍胶澧电€规洘绻堥獮瀣晝閳ь剟寮伴妷鈺傜厱闁哄洢鍔岄悘鐘绘偡濞嗘瑧鐣甸柟顔筋殜閺佹劖鎯斿┑鍥ф灓闂備胶绮弻銊ノ涘┑瀣畺閻熸瑥瀚慨婊堟煙瀹勬壆鐒鹃柛鏂挎嚇濮婅櫣绮欓崹顕呭妷闂佸憡姊归悧婊堝箲閵忕姭妲堥柕蹇曞Т缁愭稑顪冮妶鍡楀闁搞劎绮€靛ジ宕煎┑鍐╂杸濡炪倖姊婚妴瀣涘顓犵闁告粌鍟扮粔顔筋殽閻愭潙鐏寸€规洜鍠栭、娑樞掔亸鏍ㄦ珚闁哄本娲樺鍕槈濮楀棙鍠橀柣鐔哥矌婢ф鐣濈粙娆炬綎缂備焦蓱婵挳鏌i幋鐏活亜鈻撳畝鍕拺闁硅偐鍋涢埀顒佺墵閹囨偐閼姐倕绁﹂棅顐㈡处缁嬫帡寮查幖浣圭叆闁绘洖鍊圭€氾拷 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳婀遍埀顒傛嚀鐎氼參宕崇壕瀣ㄤ汗闁圭儤鍨归崐鐐烘偡濠婂啰绠荤€殿喗濞婇弫鍐磼濞戞艾骞堟俊鐐€ら崢浠嬪垂閸偆顩叉繝闈涱儐閻撴洘绻涢崱妤冪缂佺姵濞婇弻宥堫檨闁告挻鐟х划璇差吋婢跺﹦锛熼梻渚囧墮缁夊绮婚鐐村€甸柨婵嗛閺嬫盯鎮峰▎娆戠暤闁诡喗顨婇弫鎰償閳╁啰浜堕梻浣虹帛閹歌煤閻旂厧钃熺€广儱顦悡娑樏归敐鍛暈闁诲繑鎸搁埞鎴︽倷閼碱剙顣堕梺鎼炲妼缂嶅﹤锕㈡担铏圭<缂備降鍨瑰顕€鏌¢埀顒佹綇閳规儳浜炬慨妯煎亾鐎氾拷 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳婀遍埀顒傛嚀鐎氼參宕崇壕瀣ㄤ汗闁圭儤鍨归崐鐐烘偡濠婂啰绠荤€殿喗濞婇弫鍐磼濞戞艾骞堟俊鐐€ら崢浠嬪垂閸偆顩叉繝闈涱儐閻撴洘绻涢崱妤冪缂佺姵濞婇弻宥堫檨闁告挻鐟х划璇差吋婢跺﹦锛熼梻渚囧墮缁夊绮婚鐐村€甸柨婵嗛閺嬫盯鎮峰▎娆戠暤闁诡喗顨婇弫鎰償閳╁啰浜堕梻浣虹帛閹歌煤閻旂厧钃熺€广儱顦悡娑樏归敐鍛暈闁诲繑鎸搁埞鎴︽倷閼碱剙顣堕梺鎼炲妼缂嶅﹤锕㈡担铏圭<缂備降鍨瑰顕€鏌¢埀顒佹綇閳规儳浜炬慨妯煎亾鐎氾拷 +1 | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤缂嶅﹪寮婚敐澶婄闁挎繂鎲涢幘缁樼厱濠电姴鍊归崑銉╂煛鐏炶濮傜€殿喗鎸抽幃娆徝圭€n亙澹曢梺鍛婄缚閸庤櫕绋夊澶嬬厸鐎广儱楠搁獮妤呮煟閹惧瓨绀冮柕鍥у楠炲洭宕滄担鑽锋垹绱撴担鎻掍壕闂侀€炲苯澧扮紒杈ㄥ浮閹瑩顢楅埀顒勫礉閵堝棛绠剧痪顓㈩棑缁♀偓閻庢鍠栭…鐑藉箖閵忋倖鍋傞幖杈剧悼閺嗕即姊绘担铏瑰笡妞ゃ劌鎳橀幃褍饪伴崗鐐洴瀹曠喖顢橀悩纰夌床闂備浇顕栭崹搴ㄥ礃閿濆棗鐦辩紓鍌氬€风欢锟犲闯椤曗偓瀹曞綊骞庨挊澶岊唹闂侀潧绻掓慨顓炍i崼銉︾厪闊洦娲栧暩濡炪倖鎸诲钘夘潖濞差亜浼犻柛鏇ㄥ亝濞堟粓姊虹粙娆惧剱闁圭懓娲璇测槈閵忕姈褔鏌涘☉鍗炵€虹憸鏃堝蓟閿涘嫪娌柛鎾楀嫬鍨卞┑鐘殿暜缁辨洟宕楀鈧妴浣糕枎閹炬潙浜楅柟鍏兼儗閸犳霉閸ヮ剚鈷掗柛灞剧懅椤︼箓鏌熺喊鍗炰喊妤犵偛锕ㄧ粻娑樷槈濡偐鏆梻浣呵归惉濂稿磻濞戙垺瀚呴柣鏂垮悑閻撳繐鈹戦悙闈涗壕婵炲懎妫濋弻娑氣偓锝庝簼椤ャ垽鏌$仦鍓с€掑ù鐙呯畵瀹曟粏顦俊鎻掔墕椤啴濡堕崨瀵稿椽闂佺懓鍤栭幏锟�

1/1 | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鐐劤濠€閬嶅焵椤掑倹鍤€閻庢凹鍙冨畷宕囧鐎c劋姹楅梺鍦劋閸ㄥ綊宕愰悙宸富闁靛牆妫楃粭鎺撱亜閿斿灝宓嗙€殿喗鐓¢、鏃堝醇閻斿弶瀚奸梻浣告啞缁诲倻鈧凹鍣i崺銏″緞閹邦厾鍘卞┑鈽嗗灠閻忔繃绂嶉崷顓犵<妞ゆ棁鍋愭晶锔锯偓瑙勬礀閵堟悂骞冮姀銏㈢煓闁割煈鍠曠槐鐔封攽閻樻剚鍟忛柛鐘愁殜閵嗗啴宕ㄩ鍥ㄧ☉铻栭柛娑卞幘椤︻噣姊洪幐搴㈢闁稿﹤缍婇幃锟犲Ψ閿斿墽鐦堥梻鍌氱墛缁嬫帡鏁嶅鍡曠箚闁圭粯甯楅幉鍝ョ磼鏉堛劌娴柟顔规櫊閹粌螣閻撳孩閿繝鐢靛剳缁茶棄煤閵堝鏅濇い蹇撴噸缁诲棝鏌涢锝嗙婵$偘绮欓弻娑㈠箛閵婏附鐝曢梺鍝勬閸楀啿顫忕紒妯诲闁告稑锕ラ崕鎾绘⒑瑜版帗鏁遍柛銊ユ贡濡叉劙鎮欑€涙ê顎撻梺鍛婃尭瀵墎绱炴惔銊︹拺闁诡垎鍛啈濡炪値鍋勯ˇ顖炴偩闁垮绶為柟閭﹀幘閸橆亝绻濋悽闈涗粶闁诲繑绻堝畷婵嗏堪閸喓鍘藉┑鐘绘涧鐎氼剟鎮橀崣澶嬪弿濠电姴鍟妵婵嬫煙椤旀儳鍘寸€殿喖鐖奸獮鎰償椤斿吋鏆忛梻鍌氬€烽懗鍫曞箠閹捐鍚归柡宥庡幖缁狀垶鏌ㄩ悤鍌涘:1 | 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣濠垫劖缍楅梺閫炲苯澧柛濠傛健楠炴劖绻濋崘顏嗗骄闂佸啿鎼鍥╃矓椤旈敮鍋撶憴鍕8闁告梹鍨甸锝夊醇閺囩偟顓洪梺缁樼懃閹虫劙鐛姀銈嗏拻闁稿本鐟︾粊鐗堛亜椤愩埄妲搁柣锝呭槻铻i悶娑掑墲閻忓啫鈹戦悙鏉戠仸缁炬澘绉归、鏇熺鐎n偆鍘梺鍓插亝缁诲啴宕幒妤佺厸闁告劑鍔庢晶娑㈡煛閸涱喚鍙€闁哄本绋戦埥澶愬础閻愯尙顔戞繝鐢靛仜閻楀﹪鎮¢垾鎰佹綎闁惧繐婀遍惌娆愮箾閸℃ê鍔ら柛鎾存緲椤啴濡堕崱妤冧淮濡炪倧绠撳ḿ褔顢氶敐鍡欑瘈婵﹩鍘藉▍婊堟⒑閸涘﹦鈽夐柛濠傤煼瀹曠増鎯旈妸銉у幒闁瑰吋鐣崝宀€绮诲杈ㄥ枑閹兼惌鐓堥弫濠囨煕閺囥劌鐏¢柣鎾寸☉椤法鎹勯悜姗嗘!濠电偛鎳庡Λ娑氭閹烘梹瀚氶柤纰卞墮椤e搫顪冮妶搴′簻缂佺粯锕㈤獮鏍捶椤撶喎鏋傞梺鍛婃处閸嬪棝鏁嶈箛娑欌拻濞撴埃鍋撴繛浣冲嫮浠氶梻浣呵圭€涒晠鎮¢敓鐘茬畺闁汇垻枪椤懘鏌曢崼婵囶棏闁归攱妞藉娲嚒閵堝懏鐎惧┑鐘灪閿氶柍缁樻崌閸╋繝宕ㄩ鎯у箥闂備礁鎲¢崹顖炲磹閺嶎偀鍋撳鐐 | 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣閿濆棭妫勯梺鍝勵儎缁舵岸寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閻愵剙鍔ゆい顓犲厴瀵鏁愭径濠勭杸濡炪倖甯婇悞锕傚磿閹剧粯鈷戦柟鑲╁仜婵″ジ鏌涙繝鍌涘仴鐎殿喛顕ч埥澶愬閳哄倹娅囬梻浣瑰缁诲倸螞濞戔懞鍥Ψ瑜忕壕钘壝归敐鍛儓鐏忓繘姊洪崨濠庢畷濠电偛锕ら锝嗙節濮橆厼浜滈梺绋跨箰閻ㄧ兘骞忔繝姘厽閹艰揪绲鹃弳鈺呭几椤忓嫧鏀介柍銉ㄥ皺閻瑦鎱ㄦ繝鍐┿仢鐎规洦鍋婂畷鐔碱敆閳ь剙鈻嶉妶鍥╃=濞达絿鐡旈崵娆撴煟濡や焦灏い鏇稻缁绘繂顫濋鈹炬櫊閺屾洘寰勯崼婵堜痪闂佸搫鍊甸崑鎾绘⒒閸屾瑨鍏岀痪顓炵埣瀹曟粌鈹戠€n偅娅旂紓鍌氬€烽悞锕傚礉閺嶎厽鍎庢い鏍ㄥ嚬濞兼牗绻涘顔荤盎鐎瑰憡绻傞埞鎴︽偐閹绘帩鍔夐梺浼欑悼閸忔﹢骞冨Δ鍛濠㈣泛锕f竟鏇㈡⒒娴e摜绉烘俊顐ユ硶缁牊鎷呴搹閫涚瑝闂佸搫绉查崝瀣崲閸℃稒鐓忛柛顐g箓閳ь剙鎲$粋宥嗐偅閸愨斁鎷洪柣搴℃贡婵敻藟婢跺浜滈柨鏃囶嚙閻忥箓鏌涢埞鍨仼妞ゆ挸銈稿畷鍗炍熼懖鈹倝姊绘笟鈧ḿ褑鍣归梺鍛婁緱閸ㄦ壆鏁幒鏃傜=闁稿本鑹鹃埀顒勵棑缁牊绗熼埀顒€鐣烽幇鏉夸紶闁靛/鍛帬闂備礁婀遍搹搴ㄥ窗閹捐纾婚柟瀛樼贩瑜版帒绀傞柛蹇氬亹缁嬪洭姊绘担绋胯埞婵炲樊鍙冨濠氭晲婢跺﹥顥濋梺鍦圭€涒晠宕曢幘缁樺€垫繛鍫濈仢閺嬬喎鈹戦悙璇у伐妞ゎ偄绻掔槐鎺懳熺拠宸偓鎾绘⒑閹呯闁硅櫕鎸剧划顓㈠灳閺傘儲鏂€闂佺粯鍔栬ぐ鍐棯瑜旈弻锝呂旈崘銊愩垽鏌i敐鍥у幋妤犵偛娲鍫曞箰鎼达紕銈跺┑锛勫亼閸婃牠骞愰懡銈囩煓闁瑰鍋熼々鏌ユ煟閹伴潧澧柛娆忕箲娣囧﹪顢涘⿰鍐ㄤ粯婵炲瓨绮撶粻鏍箖濡も偓椤繈鎮欓鈧锟� | 濠电姷鏁告慨鐑藉极閸涘﹥鍙忛柣鎴f閺嬩線鏌涘☉姗堟敾闁告瑥绻橀弻锝夊箣閿濆棭妫勯梺鍝勵儎缁舵岸寮婚悢鍏尖拻閻庨潧澹婂Σ顔剧磼閻愵剙鍔ゆい顓犲厴瀵鏁愭径濠勭杸濡炪倖甯婇悞锕傚磿閹剧粯鈷戦柟鑲╁仜婵″ジ鏌涙繝鍌涘仴鐎殿喛顕ч埥澶愬閳哄倹娅囬梻浣瑰缁诲倸螞濞戔懞鍥Ψ瑜忕壕钘壝归敐鍛儓鐏忓繘姊洪崨濠庢畷濠电偛锕ら锝嗙節濮橆厼浜滈梺绋跨箰閻ㄧ兘骞忔繝姘厽閹艰揪绱曟禒娑㈡煟閳╁啯绀堢紒顕嗙到铻栭柛娑卞枓閹锋椽鏌℃径灞戒沪濠㈢懓妫濊棟闁挎洖鍊归崐鍨叏濮楀棗浜滅€规挸妫涢埀顒侇問閸犳盯顢氳閸┿儲寰勯幇顒夋綂闂佺粯蓱瑜板啰绮婇鈧缁樼瑹閳ь剙岣胯閻忔瑩姊虹粙鎸庡攭濞存粠鍓涢崚鎺旂磼濡偐鐦堝┑顔斤供閸樻悂骞忓ú顏呪拺闁告稑锕﹂埥澶嬵殰椤忓懏缍戦柍缁樻崌瀵挳鎮╅顫闂佺ǹ绻愰ˇ顖涚妤e啯鈷戠憸鐗堝笚閿涚喓绱掗埀顒佹媴閾忛€涚瑝闂佸搫绉查崝瀣崲閸℃稒鐓忛柛顐g箓閳ь剙鎲$粋宥嗐偅閸愨斁鎷洪柣搴℃贡婵敻藟婢跺浜滈柨鏃囶嚙閻忥箓鏌涢埞鍨仼妞ゆ挸銈稿畷鍗炍熼懖鈹倝姊绘笟鈧ḿ褑鍣归梺鍛婁緱閸ㄦ壆鏁幒鏃傜=闁稿本鑹鹃埀顒勵棑缁牊绗熼埀顒€鐣烽幇鏉夸紶闁靛/鍛帬闂備礁婀遍搹搴ㄥ窗閹捐纾婚柟瀛樼贩瑜版帒绀傞柛蹇氬亹缁嬪洭姊绘担绋胯埞婵炲樊鍙冨濠氭晲婢跺﹥顥濋梺鍦圭€涒晠宕曢幘缁樺€垫繛鍫濈仢閺嬬喎鈹戦悙璇у伐妞ゎ偄绻掔槐鎺懳熺拠宸偓鎾绘⒑閹呯闁硅櫕鎸剧划顓㈠灳閺傘儲鏂€闂佺粯鍔栬ぐ鍐棯瑜旈弻锝呂旈崘銊愩垽鏌i敐鍥у幋妤犵偛娲鍫曞箰鎼达紕銈跺┑锛勫亼閸婃牠骞愰懡銈囩煓闁瑰鍋熼々鏌ユ煟閹伴潧澧柛娆忕箲娣囧﹪顢涘⿰鍐ㄤ粯婵炲瓨绮撶粻鏍箖濡も偓椤繈鎮欓鈧锟� | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳缍婇弻鐔兼⒒鐎靛壊妲紒鎯у⒔閹虫捇鈥旈崘顏佸亾閿濆簼绨奸柟鐧哥秮閺岋綁顢橀悙鎼闂侀潧妫欑敮鎺楋綖濠靛鏅查柛娑卞墮椤ユ艾鈹戞幊閸婃鎱ㄩ悜钘夌;闁绘劗鍎ら崑瀣煟濡崵婀介柍褜鍏涚欢姘嚕閹绢喖顫呴柍鈺佸暞閻濇洟姊绘担钘壭撻柨姘亜閿旇鏋ょ紒杈ㄦ瀵挳鎮㈤搹鍦闂備焦鐪归崹钘夅缚瑜嶉悺顓㈡⒒娴g懓顕滄繛鎻掔箻瀹曟劕鈹戠€n亞鐣洪悷婊勬煥閻g兘宕¢悙鈺傜€婚棅顐㈡祫缁查箖藟閿熺姵鈷戦柤濮愬€曞瓭濠电偠顕滄俊鍥╁垝婵犲洤绠绘い鏃囧亹閸濇绻涚€电ǹ孝妞ゆ垵妫濋幃锟犳偄闂€鎰畾濡炪倖鐗楃喊宥夊箚閸垻纾奸柣娆愮懃濞诧箓鎮″▎鎾寸厱闊洦娲栫敮璺衡攽椤旇偐澧涚紒缁樼洴閹虫繈鏌囬敃鈧▓顓㈡⒑鐎圭媭娼愰柛銊ョ秺閸┾偓妞ゆ帒锕︾粔鐢告煕鐎Q冧壕闂備礁缍婇弨鍗烆渻娴犲钃熼柨婵嗩槹閸嬫劙鏌涜箛鎾村殌闁糕晛鎳樺娲川婵犲啰鍙嗛梺鍏兼た閸ㄥ爼宕洪姀鐙€鍚嬪璺猴功閻も偓闂備胶绮〃鍛存偋韫囨稑鍌ㄩ柣銏犳啞閳锋垿鏌涘☉姗堝伐闁诲繒鍠栭弻娑欑節閸愵亜鈷堥梺閫炲苯澧柣鏃戝墴楠炲繘鏁撻敓锟� | 闂傚倸鍊搁崐鎼佸磹閹间礁纾归柟闂寸绾惧綊鏌熼梻瀵割槮缁炬儳婀遍埀顒傛嚀鐎氼參宕崇壕瀣ㄤ汗闁圭儤鍨归崐鐐烘偡濠婂啰绠荤€殿喗濞婇弫鍐磼濞戞艾骞堟俊鐐€ら崢浠嬪垂閸偆顩叉繝闈涱儐閻撴洘绻涢崱妤冪缂佺姴顭烽弻鈥崇暆閳ь剟宕伴幘鑸殿潟闁圭儤顨呴~鍛存煟濡櫣锛嶅ù婊庝簽缁辨捇宕掑▎鎺戝帯婵犳鍣g粻鏍晲閻愭潙绶為柟閭﹀劦閿曞倹鐓曢柡鍥ュ妼閻忕姷绱掗悩宕囨创闁哄本鐩、鏇㈡晲閸℃瑯妲版俊鐐€曟鍝ョ矓閻熼偊娼栭柧蹇撴贡閻瑦绻涢崱妯哄姢闁告挾鍋撶换娑氣偓娑欋缚閻倕霉濠婂簼绨绘い鏇悼閹风姴霉鐎n偒娼旈梻渚€娼х换鎺撴叏閸儱惟闁挎棁妗ㄧ花濠氭⒑閸濆嫬鈧悂鎮樺┑鍫㈢闁哄秲鍔嶉崣蹇涙偡濞嗗繐顏存繛鍫熺矒閺岀喖顢欓悡搴⑿╁Δ妤婁簷閸楀啿鐣烽妸鈺婃晣鐟滃骸袙婢舵劖鈷戞慨鐟版搐閻掓椽鏌涢妸鈺€鎲鹃柕鍡楀暞缁绘繈宕掗妶鍛吙闂備礁鎼悮顐﹀磿鏉堚晝涓嶉柣鐔稿櫞瑜版帗鏅查柛娑卞枦绾偓闂備礁鎲¢悷銉ノ涘┑鍡╂綎闁惧繐婀辩壕鍏间繆椤栨繂鍚规い锔哄劦濮婅櫣绮欓崠鈥充紣濠电姭鍋撻梺顒€绉撮悞鍨亜閹哄秷鍏岄柛鐔哥叀閺岀喖宕欓妶鍡楊伓

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