FDA最近加速批准了Iovance Biotherapeutics公司产品lifileucel LN-144用于治疗某些不可切除或转移性黑色素瘤成人患者，这是实体瘤领域首次批准的细胞疗法，可以算是里程碑式的进展。这种肿瘤来源的自体T细胞免疫疗法（肿瘤浸润淋巴细胞 TILs）的批准，为那些标准疗法治疗无效而病情恶化的晚期黑色素瘤患者带来了希望。这种刚批准的一次性细胞疗法代表了黑色素瘤界的一项前景广阔的创新，标志着科学和临床研究工作到达的新的高峰。 

Lifileucel（TILs）的上市批准主要的依据是全球范围临床试验（C-144-01）的结果。该试验是一项开放标签的单臂2期临床试验，结果显示，在推荐剂量范围内（7.5 x 10⁹至72 x 10⁹ Lifileucel TILs活细胞），73名接受治疗的患者中，客观反应率为31.5%，3例患者获得完全缓解（4.1%），20例患者获得部分缓解（27.4%）。接受治疗后初次出现疗效反应的中位数时间为1.5个月；截止到18.6个月随访时，中位数持续反应时间的尚未达到。 

在回输Lifileucel（TILs）细胞前，采用患者淋巴细胞清除方案（预处理治疗），给予环磷酰胺60 mg/每公斤体重/天 x 2天，加用美司钠（mesna）；接着使用氟达拉滨25 mg/每平米/天 x5天。患者接受的中位数活TILs细胞剂量为21.1×10⁹个。在回输Lifileucel（TILs）细胞后3到34小时内，患者每8-12小时接受600,000 IU/kg的白介素-2（IL-2），最多可用6次，以支持TILs细胞在体内的扩增。警示：治疗中可能发生的毒副作用，如持续严重的全血细胞减少，严重感染，心肺功能和肾功能损害，可能会造成与治疗相关的死亡。至少发生在20%的患者中的最常见不良反应，包括：发冷、发烧、疲劳、心动过速、腹泻、败血症性中性粒细胞减少、水肿、皮疹、低血压、脱发、感染、缺氧和呼吸困难。接受Lifileucel的患者在输注前后应密切监测不良反应症状。在出现这些症状时，治疗应暂停或停止。 

Iovance Biotherapeutics是一家生物制药公司，专注于研究和开发肿瘤免疫治疗。该公司成立于2007年，总部位于美国加利福尼亚州圣克拉拉市。Iovance的细胞治疗中心（iCTC）位于宾州费城，面积约12，600平米，是首个以专门生产TILs作为潜在治疗方法的集中化和可扩展的制造设施，面向患有实体肿瘤的患者。Iovance 的主要研究方向是利用患者自身的免疫系统来攻击癌细胞，通过开发细胞治疗产品来实现个性化的癌症治疗。该公司的核心技术是采用患者T细胞，通过基因工程技术改造和激活这些细胞，使其能够更有效地识别和攻击癌细胞。Iovance的主要产品包括LN-144和LN-145，这是针对实体瘤和转移性肿瘤的个性化细胞治疗产品。

 Iovance 在过去几年里一直在积极筹集资金以支持其研发项目和临床试验。最近一次公开资金筹集活动是在2021年7月进行的，该公司通过发行普通股筹集了约3.67亿美元的资金。此外，公司还通过与合作伙伴签订合作协议、融资交易等方式获取资金支持。Iovance 公司2007建立，到2009年起始上市时及以后3年多时间里，股票价格一直在100美元以上，最高时接近150元。2012年后价格骤降至5-10元间浮动，最低时能降到1元左右，持续5到6年之久。2017后半年起股票价格有了回升，持续大约5年左右，最高时可达46.4元。2022年起又回到5-10元间波动。此间6个CAR-T获批，掀起了过继性T细胞免疫治疗研发的浪潮，不知是否对Iovance 的TILs疗法也产生了促进的影响？目前Iovance的股票正在呈现上升趋势。

 从2007年到现在Iovance已经有深耕16年多的历史了。从科技转化到TILs产品的开发，有了宝贵的经验和长足的发展。Iovance的研发管线已经积累了针对不肿瘤的TILs治疗方案和治疗组合。包括黑色素瘤，宫颈癌，非小细胞肺癌和头颈部鳞状细胞癌。

      TILs与抗体药物（PD-1，伊匹单抗/纳武单抗）联合使用也作为Iovance的临床管线，扩大了TILs治疗的适应症范围，使TILs可能发挥更大的临床效应。当然这些都需要通过新药研究的批准（IND-Enabling），完成I/II期临床试验和关键（Pivotal）临床研究后确定。     

          PD-1分选TILs的目的也是希望通过分选TILs，使其抗肿瘤作用进一步增强。Iovance的TILs制备技术借助 NCI （Dr. Rosenberg）早期培养扩增流程的初步成功，进一步开发成为第2代（Gen 2）TILs的制备技术。Gen 2缩短生产时间为22天并简化了分销流程。目前，已有 500 多名患者接受了Gen 2的TILs治疗研究，而且TILs的生产成功率超过 90%。在Gen 2的基础上，进一步开发了第3代TILs（Gen 3）制备方法，Gen 3使TILs培养扩增时间能在16天内完成，缩短了患者等待扩增TILs所需要的时间。此外，Gen 3方法也能有效地从活检穿刺获得很小的肿瘤组织标本中生成足够数量的TILs，使那些不能经手术切除肿瘤组织的患者也能获得TILs疗法的机会。

   Iovance也建立了外周血淋巴细胞疗法（PBL therapy）管线，不仅可以以TILs的形式治疗慢性淋巴细胞白细胞/小淋巴细胞淋巴瘤。也可以以CTLs的形式治疗实体肿瘤，是过继性免疫治疗的有希望的疗法，特别是对那些没有肿瘤组织可以利用的患者，CTLs对于这些患者来说，将会是对TILs疗法的替代。PD-1灭活的TILs，目的也是希望这种形式的TILs能够更有效地清除和根治肿瘤。外周血淋巴细胞管线是个实用和有进一步扩展潜力和有前景的过继性免疫治疗领域。

  Iovance的临床治疗管线有很多形式和组合，其基础还是Lifileucel LN-144 和LN-145 。Iovance在其16年多的发展进程也遭遇了许多挫折。不久前，Iovance TILs疗法LN-145也已进入非小细胞肺癌的关键测试阶段，非常有希望获得FDA的加速批准。但是，1例患者在TILs疗法预处理治疗中，因副作用死亡。FDA在2023年12月22日暂停了IOV-LUN-202 TILs的临床试验。尽管这个临床管线经历了多年的努力，还是遇到了意外事件发生，Iovance正在努力解决这个临床暂停的问题。根据3月4日的最新消息，FDA已经解除了该项TILs临床试验的暂停。

Iovance虽然是个生物公司，学术氛围还是不错的。在最近的10年间（2014-2023年），总共发表的相关学术资料90篇，其中同行评议的学术论文9篇，几乎每年1篇；学术会议宣讲15篇；学术会议板报展示66篇。对业内和同行之间的影响和认同发挥了很大作用。 

 Iovance 有个专业性强，经验丰富和多维度的董事会。 董事会主席Dr. Iain Duke于2016年加入Iovance董事会，成为董事会主席。曾担任Merck研究实验室高级副总裁兼业务开发主管，Amgen公司发展和外部研发副总裁，Essentialis Therapeutics 公司的总裁兼CEO，GlaxoSmith Kline公司的科学与技术副总裁，以及其他多家生物药物公司的董事会成员。拥有牛津大学法学硕士和科学博士学位（Ph.D.)，利兹大学心血管研究硕士，巴斯大学药理学学士学位。显然，这位是有多年大药企运营，管理和发展经验的人物。 

 董事. Dr. Countouriotis是专注肿瘤治疗的生物技术公司 Avenzo Therapeutics 的联合创始人兼CEO。曾任 Turning Point Therapeutics 公司的总裁兼CEO和董事会成员，曾担任多家上市生物技术公司的首席医疗官。曾领导Pfizer和Bristol-Myers Squibb的产品开发，包括 Sutent®、Mylotarg®、Bosulif® 和 Sprycel®等药物。是多家生物技术公司的董事会成员。拥有UCLA本科学位和Tufts University医学院医学博士学位(M.D.)。 

 董事，审计委员会主席. Ryan Maynard. 现任Cara Therapeutics, Inc. 的首席财务官，曾任多家生物技术公司的CFO，有数十年的财务和风险管理经验。 

 董事，Merrill A. McPeak (退役将军)，在军队和担任上市公司董事会成员方面拥有丰富的领导经验。于2011年7月加入Iovance董事会，2013年1月曾短期担任 Iovance 临时CEO。现任 McPeak and Associates 公司总裁，曾担任多家上市公司的董事或董事会主席，其中包括泰克公司（Tektronix, Inc.）和环球航空公司（Trans World Airlines, Inc.）等。从1990年到1994年底退役前，Gen. McPeak一直担任美国空军参谋长,参谋长联席会议成员，曾任国防部长和美国总统的军事顾问，海湾战争的 "沙漠风暴 "行动是McPeak最重要的成就之一。他拥有San Diego State College经济学学士学位和George Washington University国际关系硕士学位。是美国对外关系委员会成员。显然这位是有权势的主。

  董事，Wayne Rothbaum是 Quogue Capital 家族私募股权基金的总裁，专注于投资和支持中小型私营/上市生命科学公司。2012年，Rothbaum与他人共创了Acerta Pharma，为执行董事长。Acerta主导药物Aalabrutinib于2017年和2020年分别获得FDA批准用于套细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的治疗。2016年，Rothbaum与他人共创Kartos Therapeutics公司，从Amgen公司获得MDM2抑制剂的许可。2019年创立Telios Pharma 公司，获得Merck KGaA公司的新型靶向药物的许可，用于治疗特定的血癌和眼科疾病。Rothbaum在Iovance转型，董事会重组和改组，高级管理层以及整体临床运营和战略方面发挥了领导作用。目前，是该公司的董事会成员和最大股东。Rothbaum 1990年以Phi Beta Kappa荣誉毕业于Binghamton University，主修政治学和心理学，并获得George Washington University的国际经济学硕士学位。（Phi Beta Kappa是美国的一个著名的学术荣誉社团，成立于1776年，会员选取标准极高，被称为“美国学术精英的摇篮”，Phi Beta Kappa毕业表示毕业成绩优异，获得了该荣誉社团的会员资格。Phi Beta Kappa会员通常是在大学一年级或二年级时以优异的学术成绩被选入的）。Rothbaum还是多项科学专利的发明人，并在《NEJM》、《lancet》和《JCO》等众多医学期刊上发表过论文。显然，这位不仅是高智商的学术精英，也是成功的投资者，创业者，更是Iovance最大的金主。 

 董事，Michael Weiser,（M.D., Ph.D.）Dr. Weiser是多家医药开发和医疗保健公司的创始人和负责人，曾担任Chelsea Therapeutics International, Ltd.的董事会主席，曾在 Emisphere Technologies, Inc.（一家制药和给药公司）和 Ziopharm Oncology, Inc.（一家专注于肿瘤免疫疗法的生物公司）担任董事会成员。Dr. Weiser拥有University of Vermont的心理学学士学位，New York University School of Medicine, 医学博士学位（M.D.），Cornell University Medical College.分子神经生物学博士学位（Ph.D.）。是个双料的医生科学家和企业家。 

 董事，Wendy L. Yarno 在Merck公司工作了26年，曾担任商业和人力资源高管，曾任Merck执行副总裁兼首席营销官。在此职位上，领导和组织负责全球商业化战略以及支持20多个药品上市前和上市后商业化的各个方面。Yarno 是多家生命科学上市公司的董事会成员，拥有Portland State University工商管理学士学位和Temple University工商管理硕士学位。显然Yarno 在药品上市和药品商业化方面有着丰富的实际经验。

 Iovance董事会是个精英团队，有各个领域的资深专家和领导，从产品研发，融资，公司上市，临床试验，FDA审批，法律支持和产品商业化等一整套业务流程，都由有经验和有能力的董事会指导。最终使lifileucel TILs细胞治疗实体肿瘤上市首获成功。 

与Iovance 合作研究的单位不算太多，目前共有5家。1. 美国国立卫生研究院/国家癌症研究所。与外科主任 Dr.Steven Rosenberg签署了合作研究与开发协议 (CRADA)，开发肿瘤浸润淋巴细胞 (TIL) 疗法，单独或与其他药物联合用于转移性黑色素瘤、膀胱癌、肺癌、乳腺癌和 HPV 相关癌症以及联合疗法。显然这是最重要的单位。Dr. Rosenberg是TILs疗法的先驱开创者，至今已经做了40多年的基础和临床研究，他的TILs技术是Iovance公司赖以生存的核心技术和产品；

      2. 德克萨斯大学MD安德森癌症中心合作进行治疗卵巢癌、肉瘤、胰腺癌和结肠癌的TIL临床试验；

 3. Cellectis公司专注于开发创新癌症免疫治疗的生物制药公司，利用基因编辑技术开发CAR-T细胞疗法。Cellectis的TALEN基因编辑技术可以对基因组进行精确的编辑，可以实现高效的靶向基因编辑。2020年1月，Iovance与Cellectis 签订了一项研究合作和全球许可协议，使Iovance能够使用针对多个基因靶点的某些 TALEN® 技术来修饰TILs，用于多种癌症类型的治疗。Iovance 将拥有一个快速发展的TALEN编辑TILs 的临床前管线，包括双基因敲除项目，来提高TILs的临床疗效。TILs结合基因编辑技术可能下一代TILs有前景的发展方向；

 4. 与Moffitt癌症中心合作进行非小细胞肺癌TILs + 抗PD-1抗体联合疗法的临床试验和青少年软组织肉瘤的TILs临床试验；

 5. 与耶鲁大学合作进行TILs治疗三阴性乳腺癌的临床试验。所有这些合作都是有实质意义的重要合作。

  TILs作为实体瘤领域第一个FDA批准的细胞疗法，的确是一个开创先河的突破。为那些其他治疗无效的晚期黑色素瘤患者带来了希望。仅就关键临床试验的结果来看，Lifileucel TILs治疗的客观反应率为31.5%，完全缓解率4.1%，部分缓解率27.4%，换句话说68.5%的患者对治疗没有反应，100个患者中只有4个人能达到完全缓解。这种疗效是无法与CD19-CAR-T在B细胞恶性肿瘤中的疗效相比，而有些实体瘤的CAR-T疗法的客观反应率也有到达30-40%。应该说FDA对于Lifileucel TILs设定的门槛并不很高。对于首个实体瘤TILs放行对整个行业领域的发展意义重大。 

 之所以Lifileucel TILs成为首个获批的实体瘤的细胞疗法，我想首要条件还是在无法治愈的晚期黑色素瘤患者，至少4%的患者能获得完全缓解，这是其他疗法所达不到的。此外，Dr. Steven Rosenberg从创建TILs疗法开始，长达40年坚韧不拔研究和努力，使细胞免疫治疗推进到今天的水平，并为这个领域即将来临的迅猛发展建立的卓越基础，也是密不可分。2023年10月24日，免疫疗法先驱Steven Rosenberg被授予国家最高技术和创新荣誉，在白宫接受拜登总统授予的最高荣誉奖章。那时起就有感觉TILs可能获得批准进入市场，4个月后FDA加速批准Lifileucel TILs治疗晚期黑色素瘤变成了现实。

   Iovance的下一代TILs研发将会致力于以下几个方面：1. 对TILs的基因修饰；2. 分选PD-1+ selected TILs和CD39/69 double-negative TILs来扩大TILs治疗潜力；3. 继续优化Gen 3 (16天培养体系)，并用于从穿刺活检来源的肿瘤组织中培养扩增TILs;  4.开发IL-2类似物药品用于TILs疗法；5.扩展TILs疗法到其他癌症种类。