越来越多的认识表明有关肠-脑轴（gut-brain axis）的相互调节是健康和衰老过程的中心调节器之一。肠道微生物组成的改变（或称为肠菌群失调），脑部炎症和睡眠断裂（sleep fragmentation或称为睡眠碎片化）都与寿命缩短有关。肠道和大脑之间存在一种密切的联系，它们相互作用对健康能产生重要的影响。 

人体的健康和机能是由多个系统和器官共同调节和影响的，包括神经系统、内分泌系统、免疫系统等。肠-脑轴仅是其中一个重要环节和调节器，通过肠道微生物、脑部炎症和睡眠等因素的相互作用影响健康。而睡眠碎片化是指睡眠过程中的醒来次数增多或睡眠质量较差，导致无法持续进入深度睡眠阶段的现象。这可能由各种原因引起，如焦虑、抑郁、环境噪音、睡眠呼吸障碍等。睡眠碎片化会导致疲劳、注意力不集中、心理压力增加等问题，对个体的身体和心理健康造成影响，进一步可导致衰老过程加速。 

最近华盛顿大学医学院（St. Louis）的Dr.Xu等的研究发现，老龄果蝇头部中的im33基因表达增加，可以产生抗微生物和免疫调节的分子，这可能是大脑和肠道之间相互影响的信号通路的一部分。im33基因表达产物是神经胶质源免疫调节因子IM33。 

对应于果蝇的IM33蛋白，一种哺乳类白细胞蛋白酶抑制因子（secretory leukocyte protease inhibitor，SLPI）是IM33的同源蛋白。简言之，SLPI是与IM33蛋白有相似结构和功能的一种蛋白质。这些同源蛋白可能在各种生物体中发挥类似的生物学功能。而在老年小鼠的脑膜和肠道中，这种类似IM33的蛋白质SLPI，含量明显增加。 

在果蝇的神经胶质细胞中去除IM33基因，不论是在发育期还是成年期，都会导致果蝇在白天的睡眠不足和寿命缩短。同时会出现有害氧自由基（ROS）增加和乳酸菌数量的增加。如果恢复IM33在神经胶质细胞中的表达，或者通过给果蝇提供活性氧清除剂或抗生素，这些不良效应可以被逆转。 

将植物乳杆菌（L.plantarum，而不是其他乳酸菌种）引入果蝇的肠道中，会导致果蝇的睡眠碎片化，寿命缩短，并且大脑中与睡眠和生物钟相关的基因表达减少。表明肠道中存在某些特定种类的乳酸菌可能会对果蝇的睡眠和生物钟功能产生不良影响。L.plantarum是一种能分泌肽聚糖（peptidoglyca）的细菌。肽聚糖能够激活大脑中产生胰岛素的细胞，当这些细胞中的肽聚糖受体被阻断或移除时，可以逆转肠道菌群失调对睡眠和寿命产生的负面影响。 

这项研究表明，在老年人的大脑中可能通过激活一种叫做SLPI的蛋白，来平衡和调节睡眠，进而促进一个健康的老化过程，通过肠道和大脑之间的双向信号传递途径来来参与这一目标的实现。

A novel immune modulator IM33 mediates a glia-gut-neuronal axis that controls lifespan. Neuron 111, 3244–3254.e8 (2023)