中性粒细胞可以清除能逃避T细胞杀伤的癌细胞

在现代癌症免疫治疗中，基本上，都是由T淋巴细胞扮演主要角色。中性粒细胞的抗癌作用与应用一直没有受到关注。最近，Harvard大学和Cornell大学的两个研究团队完成的两项独立研究显示，中性粒细胞对于决定癌症免疫疗法的成功与否，也发挥着关键作用。研究结果已经分别发表在《Cell》杂志上。以往的认识是，如果肿瘤微环境中的中性粒细胞大量存在，往往预示患者的预后不佳。而这两项研究认为，中性粒细胞的状态调整，对癌症免疫疗法的成功扮演了重要角色。 

虽然以往认为中性粒细胞在实体瘤中聚集与预后不良有关。然而，中性粒细胞的亚群和表现并非千篇一律，在癌症治疗中可能发挥不同的作用。Harvard大学的研究显示，成功的免疫治疗实际上急剧扩大了肿瘤浸润中性粒细胞的数量，他们将这种扩张称之为Sell^hi状态。在接受了免疫治疗后肺癌和结肠癌小鼠模型中，在适当动员的条件下，中性粒细胞能抗击肿瘤细胞。此时，不同于其他促进肿瘤增殖的中性粒细胞，处于Sell^hi功能状态下的中性粒细胞，可以成为成功抗肿瘤免疫治疗的强大助力，不仅在抗击微生物病原体方面发挥重要作用，对肿瘤细胞也具有强力的杀伤效果。 

研究发现，治疗诱发的抗肿瘤中性粒细胞，获得了干扰素基因特征（interferon gene signature），这种情况也见于人类肿瘤患者。如果中性粒细胞中缺乏干扰素响应转录因子（ interferon-responsive transcription factor，IRF1）那么免疫治疗就会失败，表明中性粒细胞中的IRF1在免疫疗法中起着重要的作用。中性粒细胞的反应也取决于抗肿瘤免疫的其他关键成分，包括BATF3 (碱性转录因子3，Basic Leucine Zipper ATF-Like Transcription Factor 3)依赖性DC细胞，IL-12和IFNγ。此外，研究还发现，治疗引发的全身中性粒细胞反应与肺癌患者的预后呈正相关。因此，该团队认为，中性粒细胞状态在介导有效癌症治疗中具有关键作用。 

另一项Cornell大学针对黑色素瘤小鼠模型的研究发现，中性粒细胞在免疫检查点阻断剂（ICB）等免疫疗法中，对彻底摧毁肿瘤组织至关重要。在ICB 治疗成功的肿瘤样本中充满了中性粒细胞。这是一种具有抗肿瘤活性的独特中性粒细胞亚群，当这种粒细胞亚群被实验性免疫治疗激活时，会杀死那些进化到可以逃避T细胞免疫识别的癌细胞，从而帮助消灭小鼠体内的晚期黑色素瘤肿瘤。如果阻断这种治疗诱导的中性粒细胞反应，免疫治疗的效果就会消失。 

目前使用的大多数免疫疗法（包括 ICB）主要是着眼于激活CD8+ T细胞，它们能识别并消灭癌细胞。多种类型的免疫细胞，包括T细胞，都显示出一定程度的可塑性，可将它们从支持肿瘤生长的状态，或者不理睬肿瘤生长的状态，转变为消除肿瘤的状态。越来越多的证据表明，中性粒细胞也显示出这种功能上的二元性，即从支持肿瘤到杀伤肿瘤。然而，对它们在肿瘤和免疫治疗过程中行为的细致研究，长期以来一直被忽视。 

在癌症患者体内，肿瘤细胞处于一个的增殖和演化的过程。肿瘤组织中的部分癌细胞，在免疫治疗，放化疗和靶向治疗的选择压力下，往往会停止产生某些特异性癌症抗原以逃避免疫靶向攻击。这种不表达特异性表面抗原的癌细胞克隆的产生，也是CAR-T细胞技术面对的致命难题之一。此外，许多实体肿瘤从初始起，就可能是一个组成不均一的癌细胞群体。因此，CAR-T治疗在实体肿瘤中的疗效尚无明显突破的现象，并不令人感到意外。因为肿瘤细胞的演化，会产生不再表达能被免疫系统识别的抗原的细胞克隆，导致免疫疗法可能不起作用。通过激活免疫系统中的多个部分，包括中性粒细胞，可以更有效地消除这些逃逸突变的癌细胞。 

Cornell的研究显示，在联合抗原特异性T细胞和ICB抗体，根除含有抗原逃逸变体黑色素瘤的治疗中，肿瘤特异性T细胞对黑色素瘤抗原进行早期靶向识别是有效治疗的必要条件，而肿瘤的完全根除依赖于中性粒细胞的参与，部分依赖于诱导型一氧化氮合酶的参与。在动物模型和接受ICB治疗的黑色素瘤患者活检组织中，观察到了广泛的中性粒细胞的激活；转录组学和流式细胞仪分析也显示了一组独特的抗肿瘤中性粒细胞亚群的存在，揭示了介导初始抗肿瘤免疫反应的T细胞，与介导杀伤肿瘤抗原丢失癌细胞的中性粒细胞之间的相互作用和合作。

研究人员认为对三种不同类型的肿瘤模型的研究，包括对癌症患者肿瘤标本的分析，两组研究获得了相同的结论：中性粒细胞的活性对不同肿瘤免疫疗法的成功非常重要。揭示了中性粒细胞在清除能逃避T细胞免疫疗法的癌细胞方面，发挥了以前未曾认识到的重要作用。希望新的发现能为改进现有抗癌免疫疗法的策略铺平道路。当然，动物实验的结果并不一定和人体肿瘤中的表现必然一致。尚需要在人体肿瘤的研究中和临床试验的结果加以证实

A neutrophil response linked to tumor control in immunotherapy. Cell. 2023 Mar 30;186(7):1448-1464

T cell immunotherapies engage neutrophils to eliminate tumor antigen escape variants. Cell. 2023 Mar 30;186 (7): 1432-1447