主诉：

患者XX,男，70岁，2020年8月因“腹胀、恶心、呕吐、大便性状改变1月余”就诊。

辅助检查：

1. 肠镜检查：见距肛缘4cm间一巨大结节样肿物，表面糜烂。

2. 2020-09 CT检查：（1)下段直肠壁肿块，最厚处约22mm，累及肠管约33mm，下缘距肛缘36mm，符合直肠癌；(2)直肠系膜多个增大淋巴结，短径＞5mm-7mm，考虑转移；(3)肝S3、S4类圆形强化减低影，考虑转移瘤。

3. 腹盆腔MRI：（1)下段直肠肿块（浸润最厚处23mm，纵径38mm，距肛缘46mm），符合直肠癌，紧贴前列腺后部； (2)直肠系膜内多个淋巴结转移，短径＞5mm约5个，最大者短径约8mm， 部分考虑转移， MRI分期 T3-4bN2，MRF +、EMVI - 。(3) 肝S2/3、S4段结节，直径分别约9mm、7mm，考虑转移瘤。

4. 胸片：未见异常。

5. 病理镜检：直肠腺癌；病理会诊：直肠粘膜内癌，免疫组化: MLH1(+), MSH2(+), MSH6(+), PMS2(+)。 

6. 基因检测NGS：多基因突变：KRAS、APC、TP53、FANCG、FBXW7基因突变；BRCA2胚系变异; ERBB4原因不明变异；PD-L1阴性, 微卫星稳定（MSS） 

诊断：直肠下段腺癌并多发淋巴结、肝转移cT3-4N2M1a IVa期

治疗经过：

患者于2020-09至2021-01行FOLFOXIRI+贝伐单抗方案化疗10周期。2021-03 CT复查：直肠肿瘤缩小，最厚处直径12mm；淋巴结短径＜5mm，肝S3/S4段转移瘤较前相仿；MRI：直肠系膜区散在轻度肿大淋巴结，短径4mm；肝2/3、S4各一转移瘤，较前缩小，最大直径约6mm。疗效评估部分缓解（PR）。 

2021-03行腹腔镜下直肠癌根治术+回肠双腔造口术。 术后病理：肠壁粘膜层、粘膜下层及固有肌层见较多中分化腺癌残留；免疫组化：Ki-67 40%，MLH1（+），MSH2（+），MSH6（+），PMS2（+），CDX2（+），HER2（-），CK7（-），CK20（+），BRAF（-）；3. 淋巴结活检0/9。  

术后2021-03至2021-09行5-FU/LV +贝伐单抗方案化疗13周期。 2021-03行肝转移瘤微波消融术1疗程。2021-10行腹腔镜下肝部分切除术（S2/3、S4段转移瘤+胆囊切除术+化学粒子植入术+回肠部分切除术+回肠造口关闭术）。术后病理：肝转移性腺癌。2021-10 CT复查：肝S2/3、S4段转移瘤较前增大。直径11-15mm，右肺中叶支扩伴炎症，双肺多发小结节灶，直径5mm内，多位于细支气管腔内。MRI与CT类似：肝转移瘤较前进展，体积分别为13×12mm和14×13mm。 疗效评估：疾病进展（PD）。  

2021-11至2022-07行5-FU/LV +贝伐单抗方案化疗第14-28周期。2022-06 CT复查：肝脏病灶增大;左肺上叶尖后段、右肺上叶后段、右肺下叶外基底段结节增大，新增小结节,考虑转移;疗效评估PD。 

2022-08 行肝脏转移瘤微波消融术，术后于2022-08至2022-10行FOLFOX二线方案化疗4疗程。2022-11复查CT示肺转移灶增多；疗效评估：PD。2023-02 CT疗效评估：缓慢PD。 2022-11至2023-04改FOLFIRI+BEV三线化疗7周期。 

2023-5-23 CT评估：直肠根治术后改变，吻合口未见异常；肝脏消融术后改变，S4区见包裹性积液（26x22mm), 消融灶旁见多发结节，部分融合考虑肿瘤复发：双肺转移瘤增多增大，较大者位于右肺后叶上段（49x30mm)。

肿瘤标志物自2022-12开始持续攀升，至今 2023-4-27 CA19-9：1879u ；CEA：79ng。

当前诊断：1、直肠下段腺癌肝转移综合治疗后肝、肺转移 （cT3-4N2M1a；ypT2N0M1a  IVa期;yrT0N0M1b IVb期）；2、直肠癌根治术后3.肝转移瘤消融术后

 患者初诊，治疗过程，疗效反应至今time line：

化疗评估：

患者已先后使用结直肠癌经典化疗方案FOLFOXIRI（奥沙利铂、伊立替康，5-FU，亚叶酸）；5-FU/LV（5-FU和亚叶酸）；FOLFOX（奥沙利铂、5-FU和亚叶酸）和FOLFIRI（5-FU，亚叶酸，伊立替康）结合贝伐单抗作为一线，二线和三线的交替治疗方案。除对FOLFOXIRI的初始治疗有部分反应（PR 估计数月至一年）外，对其它后续方案均无明显疗效反应，患者病情不断进展。提示多周期长时间反复使用有重叠药物的治疗方案，可能导致肿瘤细胞对所使用药物产生抗药性。也可能产生交叉性耐药性，尽管通过以不同组合或顺序使用上述化疗药物，可以减少产生交叉耐药性的机会。患者的临床反应显示这些治疗方案的组合使用，甚至较长期的持续使用，已经表现出耐药现象。继续使用对患者有害无益。 

上述化疗方案失效后，可能会考虑以下其他治疗方案：Sorafenib，(多靶向性治疗肿瘤的口服药物) Fruquintinib, Regorafenib（多激酶抑制剂）和/或mTOR抑制剂Everolimus。这些口服药物可用于治疗结直肠癌晚期患者，并能够抑制肿瘤生长，通常作为二/三线治疗方案使用。Regorafenib作为多靶点靶向药物可以通过抑制肿瘤血管生成、抑制肿瘤细胞新生、维持肿瘤微环境等因素，来抑制肿瘤生长。Ramucirumab+化疗(如FOLFIRI)，也是一种可选择的方案。化疗加用免疫靶向疗法：例如，曲妥珠单抗（Cetuximab）和帕博利珠单抗（Panitumumab）有助于抑制肿瘤生长。本患者微卫星稳定（MSS），PD-L1阴性，理论上对免疫检查点抑制剂疗效不佳。TRAIL受体药物可以诱导肿瘤细胞凋亡，从而减小肿瘤大小。它们通常与其他化疗药物一起使用。其他替代的化疗方案：例如，SN-38是伊立替康盐酸盐（CPT-11）的生物活性代谢物，可用于治疗晚期结直肠癌。嘧啶-1-乙醇基（UFT），一种改进的5-FU抗癌药物（口服抗癌药），也可用于治疗晚期结直肠癌患者。TAS-102是由两种化合物FTD（三氟尿苷）和TPI（盐酸替匹嘧啶）组合而成的口服化疗药物，对肿瘤细胞的DNA有双重作用，既能够抑制DNA合成，又能够引起DNA链断裂。主要用于治疗转移性结直肠癌。临床试验显示，TAS-102治疗的患者生存期更长，副作用更小。 

放疗评估： 

对于直肠根治术后改变和肝脏消融术后改变的复发病变，可以采用3D-CRT、IMRT、IGRT等放疗方式，根据病情调整剂量和剂量分数。对于双肺转移瘤，可以采用外部放疗、立体定向放射治疗（SBRT）等放疗方式。具体的放疗方案需要根据患者的病情、病灶位置、大小、深度、形态等不同因素，由专业医生制定个性化的放疗方案。 

基因检测分析和靶向治疗选择

 1. KARS突变：(KRAS G13D exon 2 SNV）突变，是一种结直肠癌中常见的KRAS基因突变。这种突变会导致KRAS蛋白的氨基酸序列发生改变，从而影响其正常功能，促进肿瘤生长和侵袭。针对这种突变的分子靶向疗法尚未开发出来，但KRAS突变可以作为肿瘤治疗的预后因素之一，病人携带KRAS G13D exon 2 SNV突变通常预后较差，KRAS基因突变会导致无法抑制性细胞生长，转化为肿瘤。此外，KRAS基因突变还可能会导致耐药性的出现，降低治疗的疗效。因此，患有KRAS G13D exon 2 SNV 直肠癌患者需要定期进行监测和治疗，并按照医生制定的治疗计划进行治疗，提高治疗的成功率。 

目前，一些试验药物正在研究和发展中，用于治疗KRAS突变的直肠癌患者。例如，Sotorasib是一种靶向KRAS G12C的小分子抑制剂，已经展现出一定的疗效和安全性，并正在进行临床试验。也有少数临床试验研究了Sotorasib用于化疗无效转移性直肠癌的疗效，结果并不一致。一项II期临床试验（CodeBreaK 101）显示，Sotorasib可使化疗无效或不耐受的K-RAS G12C突变转移性结直肠癌（mCRC）患者部分缓解，且安全性良好。另一项III期临床试验结果则表明，Sotorasib治疗mCRC患者的效果并不优于标准化疗，但其中的直肠癌患者可能会获益。因此，Sotorasib用于化疗无效转移性直肠癌的疗效仍需进一步研究和验证。此外，一些MEK抑制剂、EGFR抑制剂、PI3K抑制剂、HER2抑制剂、PARP抑制剂等也被认为可能对KRAS突变的直肠癌具有一定的治疗作用。然而，这些药物仍处于研究和临床试验阶段，需要进一步的研究和评估。 

2. APC突变：(APC S1344Qfs*71 exon16 InDel) 突变是一种直肠癌中常见的APC基因突变。这种突变会导致APC蛋白的氨基酸序列发生改变，可能会影响其正常功能，从而促进肿瘤生长和侵袭。APC基因是一种抑癌基因，通常作为调节细胞生长和分裂的关键分子。因此，在直肠癌治疗中，APC突变也是一种常见的分子标记，可用于确定治疗方案和预测疗效。目前还没有针对 APC S1344Qfs*71 exon16 InDel 突变的特异性药物。伴有APC S1344Qfs*71 exon16 InDel 突变的直肠癌患者通常预后较差。因此，伴有该突变的直肠癌患者需要定期进行监测和治疗，并按照医生制定的治疗方案进行治疗，以提高治疗的成功率。此外，患者还应积极保持健康生活方式和稳定心态等，以提高免疫力和健康状态，有助于预防肿瘤的复发和转移。 结直肠癌中 APC 失活会导致 Wnt 通路激活，因此靶向Wnt成为潜在的治疗手段。例如，Vantictumab是一种抗体药物，作用于Wnt信号通路，可以抑制肿瘤细胞的增殖和扩散，已经在临床试验中展现出一定的疗效。另外，一些PARP抑制剂、HER2抑制剂和免疫治疗药物也被认为可能对APC突变的直肠癌具有一定的治疗作用。 

3. TP53突变：(TP53 R306* exon8 SNV) 突变是直肠癌中较为常见的突变，该突变会导致p53蛋白的功能受损，进而增加肿瘤细胞的生长和扩散。目前，尚未有针对TP53 R306* exon8 SNV突变的特异性靶向治疗药物，但一些免疫治疗药物如PD-1抑制剂和CTLA-4抑制剂等已被用于治疗某些直肠癌患者，这些药物可以增强机体免疫系统的抗肿瘤作用，有助于控制肿瘤的生长和转移。此外，一些基因治疗和细胞治疗也被视为潜在的靶向治疗策略。 

目前有一些试验药物正在研发和测试中，用于治疗直肠癌中的TP53突变。例如，MEDI3039是一种靶向p53介导的肿瘤细胞凋亡的抗体药物，有一定的疗效和安全性，并被用于TP53突变直肠癌的临床试验治疗。另外，一些PARP抑制剂如Veliparib和Olaparib等也显示出对TP53突变的直肠癌具有一定的疗效和安全性。这些药物仍处于研究和临床试验阶段，需要进一步的研究和评估。Olaparib已用于治疗BRCA1/2基因突变携带者的乳腺癌和卵巢癌。作为PARP抑制剂，Olaparib在TP53突变的结直肠癌中的临床试验治疗效果尚缺乏报道，但有一些相关的临床试验正在进行中。 

Veliparib是另一种PARP抑制剂，用于治疗BRCA基因突变的卵巢、乳腺和胰腺癌。通过抑制PARP酶的活性，干扰DNA的修复和复制，从而导致肿瘤细胞死亡。Veliparib也用于其他类型癌症的试验性治疗，通常与化疗药物联合使用，可提高治疗效果和生存率。

4. FANCG突变：携带（FANCG W571* exon13 SNV）突变的直肠癌患者可能存在DNA修复能力受损的情况，这会影响治疗方案的选择和疗效。一些研究显示，携带FANCG突变的癌症患者对PARP抑制剂和DNA碱基类似物（类似氟尿嘧啶）的疗效反应较好。PARP抑制剂：Niraparib 和Olaparib：已被用于治疗BRCA基因突变的卵巢、乳腺和胰腺癌等，对化疗无效的转移性直肠癌的试验性治疗研究仍处于早期阶段。患者在治疗过程中也需要考虑到治疗的副作用和风险问题。因此，对于携带FANCG突变的直肠癌患者，需要个体化治疗方案和医疗管理。 

5. FBXW7突变：（FBXW7 L577I exon11 SNV）FBXW7基因是一个肿瘤抑制基因，编码一个调控细胞周期的蛋白质。L577I是FBXW7基因第11外显子的一种单核苷酸变异（SNV），FBXW7 L577I 变异为 FBXW7 基因第577位密码子亮氨酸变为异亮氨酸。 这种变异与多种肿瘤的发生相关，包括直肠癌。目前尚没有针对FBXW7 L577I exon11SNV突变直肠癌的靶向治疗药物。

       1. BRCA2基因突变：（BRCA2 C1200* exon11 InDel）BRCA2基因突变是一种胚系变异。这种突变是在胚胎发育过程中遗传而来。有BRCA2基因突变的人可能会遗传给他们的子女，增加他们患乳腺癌和卵巢癌的风险。通过进行遗传咨询和基因检测，可以识别携带BRCA2基因突变的人。BRCA2基因突变与乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌等多种肿瘤发生相关。该突变能导致DNA修复机制紊乱，增加肿瘤发生的风险。对于检测到BRCA2基因突变的患者，建议进行家族史调查和基因遗传咨询，以了解患者个人和家族中是否存在其他的肿瘤风险。建议就诊医疗机构进行专业详尽的检查和评估，以便进一步制定个性化的治疗和监测计划。同时，可能需要进行定期的监测和筛查，以早期发现和治疗任何潜在肿瘤。该基因突变在直肠癌患者中的临床预后影响尚不清楚，需要更多相关研究加以证实。 

        针对直肠癌BRCA2 C1200* exon11 InDel基因突变的专门靶向治疗药物尚未被开发和应用。然而，BRCA2基因突变已被证明与多种肿瘤相关，包括乳腺癌和卵巢癌等。针对 BRCA2 基因突变的靶向药物主要是 PARP 抑制剂，如：Orapanib, Rupapanib等，这些药物可以针对 BRCA2 基因突变引起的 DNA 修复缺陷进行靶向治疗。除此之外，还有一些针对 BRCA2 基因突变的免疫治疗和化疗药物可供选择，例如顺铂、紫杉醇等。 

       化疗无效的转移性直肠癌伴有BRCA2 C1200* exon11 InDel基因突变的预后较为不佳。该突变会影响DNA修复和基因组稳定性，从而导致肿瘤细胞的异常增生和转移。BRCA2基因突变与化疗抗药性等多种不良预后因素相关。针对这种情况，可以考虑PARP抑制剂等靶向治疗药物进行治疗，患者可以参加相关的临床试验，以寻找更有效的治疗方案。最终的预后需要根据患者的具体情况进行评估。建议患者积极与医疗专业人员沟通，制定合适的治疗和管理方案，掌握自身疾病信息，积极面对和应对治疗、恢复和康复过程。 

      2. ERBB4基因突变：（ERBB4 2512C>T R838* SNV）ERBB4基因编码的是一种受体酪氨酸激酶，与癌症相关的一种关键蛋白质。该基因位于人类染色体2号，涵盖大约1.5万个DNA碱基。ERBB4基因在人类细胞分化、增殖和存活过程中发挥着重要作用，与多种肿瘤的发生和发展密切相关。ERBB4 2512C>T R838* SNV突变位于ERBB4基因的第8号外显子（exon 8），将氨基酸位置由精氨酸 (Arginine, R) 改变为终止密码子 (Stop Codon, *)，导致该基因的蛋白质合成中断或产生不稳定的蛋白质，影响肿瘤生长、转移以及对治疗的反应等。        

        目前尚未有针对ERBB4 2512C>T R838* SNV mutation的特定靶向治疗药物。然而，ERBB4是一种重要的靶点，在多种癌症治疗中被广泛研究。针对ERBB4的靶向药物也在研制之中。在直肠癌治疗中，一些抗EGFR治疗药物，如Cetuximab和Panitumumab，已被用于一线治疗。这些药物主要靶点是EGFR，但同时也会抑制ERBB4的信号通路，可能对携带ERBB4突变的直肠癌患者有一定的治疗效果但仍需要更多实验研究和临床试验的验证。       

         关于ERBB4基因突变是否为意义不明的变异？Chat-GT4认为：ERBB4基因的某些突变可能被归类为意义不明，即目前对其影响及相关性尚不明确。但也有些突变的影响和相关性已经被证实，比如ERBB4 2512C>T R838* SNV与乳腺癌、前列腺癌等肿瘤的相关性已有研究证明。因此，具体要看基因突变的性质、位点及研究证据等方面综合分析，才能确定其是否属于意义不明变异。

综合上述基因检测信息靶向治疗评估 

          二代测序数据显示患者肿瘤基因组携带复杂的多种基因突变：KRAS、APC、TP53、FANCG、FBXW7基因突变，BRCA2胚系变异，ERBB4原因不明变异。总体而言，目前尚无针对这些具体基因突变的特定靶向药物。 

然而，某些试验性靶向药物还是可以利用的： 

Olaparib是一种PARP抑制剂，当FOLFOXIRI类药物化疗方案无效时，可考虑Olaparib联合紫杉醇方案进行治疗。虽然FOLFOXIRI类方案是直肠癌的标准化疗方案，但在一些患者中发生耐药性时，需要考虑换一种治疗方案。FOLFOXIRI与紫杉醇的作用机制和药理特点有所不同，两者之间的交叉耐药并不普遍。Olaparib与紫杉醇方案已被FDA批准，证明可以成功地治疗乳腺癌和卵巢癌，对于治疗其他类型的肿瘤可能也具有一定的疗效。Olaparib作为一种针对BRCA1/2基因突变的靶向药物，对BRCA1/2基因突变癌症的疗效可能更为显著。本患者具有BRCA2基因突变，显然是Olaparib实验性靶向治疗的候选者。当患者接受FOLFOXIRI+贝伐化疗10周期后部分缓解，和随后5-FU/LV +贝伐化疗13周期后疾病进展后，初诊后1年左右，似乎就应该考虑更换为Olaparib或其他PARP抑制剂（Rucaparib，，

Talazoparib）加化疗（紫杉醇，卡铂等）的联合治疗方案。治疗方案的选择适应症和剂量需要根据患者具体情况进行评估。

此外，PARP抑制剂对KRAS突变，APC突变，FANCG突变，ERBB4信号通路异常，都可能具有机制不同和程度不同治疗作用。因此，尝试Olaparib或其它PARP抑制剂的治疗方案是患者重要的选项。可考虑尽快在临床上试验使用。

其它可用考虑选用的靶向药物包括： 

Vantictumab是一种抗体药物，Wnt信号通路阻断剂。靶向于Wnt信号通路中的Frizzled受体，通过阻断肿瘤细胞信号传导来抑制肿瘤生长和扩散。该药物已进入临床试验，用于治疗多种癌症，包括乳腺癌、胃癌、肺癌等。 

MEDI3039是一种靶向p53介导的肿瘤细胞凋亡的抗体药物。它通过靶向p53蛋白的N末端域，促进肿瘤细胞凋亡，从而抑制肿瘤生长和扩散。该药物目前处于临床试验阶段，用于治疗各种p53突变的肿瘤，包括乳腺癌、结直肠癌、肺癌等。尚未获得FDA批准上市。 

Binimetinib （ MEK162 ）是一种MEK1/2 抑制剂，针对多种癌症，包括KRAS突变的结肠癌患者。该药物目前处于研究阶段。 

AZD1775是一个口服小分子WEE1抑制剂，可与放疗和化疗联用，用于治疗许多癌症。它主要通过阻止WEE1激酶，使癌细胞无法在细胞周期的特定阶段停止，从而增加对放疗和化疗的敏感性。AZD1775在直肠癌治疗领域的研究仍在进行。研究表明，WEE1在直肠癌中高度表达，因此AZD1775可能成为治疗直肠癌的潜在药物。

                                                   阎影  陈炳光  史秀博