在复发/难治性晚期实体瘤患者的CAR-T治疗临床研究中（BNT211-01, 1/2a期临床试验，NCT04503278），靶向癌胚抗原Claudin 6 (CLDN6)的CAR-T细胞治疗，在CLDN6阳性实体瘤中，表现出单药治疗和与CLDN6编码mRNA疫苗联合使用的初步临床疗效。

      随访截止到2022年6月15日，21名接受CLDN6 CAR-T治疗患者的数据评估显示：总反应率（ORR）为33%，其中1名患者获得完全缓解（CR），6名获得部分缓解（PR）；此外，7名患者保持病情稳定（SD）；疾病控制率（DCR）为67%。

      BNT211-01是一种靶向CLDN6（tight junction associated membrane protein，紧密连接相关膜蛋白）的CAR-T细胞候选产品。CLDN6是一种理想的CAR-T靶抗原，具有可被T细胞靶向识别的细胞外环，通常在健康成人组织中并不存在。作为癌胚抗原之一，在正常个体组织器官的发育过程中，CLDN6表达进行性消失或静默，而在多种癌症的产生过程中，CLDN6会在癌细胞中重新表达出来。睾丸癌患者表达CLDN6的阳性比率约为93%，而卵巢癌患者的CLDN6阳性比率为56%。

      这项1/2a期临床治疗入组患者的标准主要包括：体能状态（performance status, ECOG标准）≤1，可测量肿瘤大小需符合RECIST 1.1（实体瘤疗效评价标准1)，至少50%的肿瘤细胞是CLDN6阳性高表达。本组患者的中位数年龄为46岁（25-68岁），男性患者为15例。该患者人群曾接受过强烈的前期治疗，先前中位数治疗线数为4线治疗（3-9）。

     在1期临床试验的前期，患者分别输入1×10⁷ CAR-T细胞（剂量水平1; n = 3）或1×10⁸ CAR-T细胞（剂量水平2; n = 6）的单纯CLDN6 CAR-T细胞治疗。在1期临床试验的后期，4例患者接受了剂量水平1的CAR-T细胞数量，并联合使用编码CLDN6的mRNA疫苗，9例患者接受了剂量水平2的CAR-T细胞数量，并联合使用编码CLDN6的mRNA疫苗。

     患者的血细胞分离和CAR-T制备在-18天或更早进行。而后，预处理治疗于-5至–3天时使用阿糖胞苷和氟达拉滨清除体内淋巴细胞。CAR-T细胞输注于首日进行；细胞输注后第4天时给予首剂疫苗接种；前5次疫苗治疗每3周进行一次；之后每6周进行一次疫苗接种。

     除了前述临床疗效之外，这项临床试验还发现，7例接受剂量水平2 CAR-T细胞治疗和淋巴细胞清除治疗的睾丸癌患者，其治疗效果要优于总体治疗人群，总反应率（ORR）达到57%，疾病控制率（DCR为）85%；而睾丸癌总体人群的ORR为45%，DCR为54%。一名以前接受过6线化疗的睾丸癌患者，在数据截止时仍处于持续完全缓解（CR）状态。该患者在治疗基线时肿瘤肿块较大，在CAR-T细胞治疗后6周时，显示出令人印象深刻的肿瘤消退，并随着时间的推移变为PET-CT阴性。

      关于安全性的问题，有20例患者经历了3级或更高级别的治疗紧急不良反应（TEAE）。1例出现了1级免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），并迅速消退。10例患者（45%）出现了细胞因子释放综合征（CRS），患者白细胞介素6水平升高，CRS的全部病例均为≤3级。在2例患者中观察到剂量限制性毒性（Dose-limiting toxicities， DLT），其中1例是剂量水平2的单纯CAR-T治疗，1例是剂量水平2与CLDN6 mRNA疫苗联合治疗。接受单纯CAR-T细胞治疗的患者，其DLT表现为：淋巴细胞清除处理后的长期全血细胞减少症；接受CAR-T和疫苗联合治疗的患者，发生了噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（hemophagocytic lymphohistiocytosis），该毒性作用发生是在疫苗治疗之前。在临床试验治疗期间，共有八名患者死亡，全部死于癌症病情的进展。

     研究结果显示CAR-T细胞输注后可在体内持续存活超过100天。一些患者CAR-T细胞输注后可持续在体内存活超过200天。研究人员表示：CLDN6 CAR-T细胞的制备现在已经切换到自动化生产过程，CAR-T细胞剂量递增试验目前正在进行，推荐的2期临床试验所使用的CAR-T细胞剂量，将取决于以后自动化CAR-T产品的产量来确定。

BNT211-01: A phase I trial to evaluate safety and efficacy of CLDN6 CAR T cells and CLDN6-encoding mRNA vaccine-mediated in vivo expansion in patients with CLDN6-positive advanced solid tumours. Presented at: 2022 ESMO Congress; September 9-13, 2022; Paris, France. Abstract LBA38