目前，现代分子遗传学尚没有统一的方法，用来比较不同遗传风险因素对一个人整体健康状况所产生不利影响的严重程度，但是，受到全球疾病负荷研究中，有关可改变性风险因素（modifiable risk factors）的流行病学研究的启发，研究人员认为类似的研究框架也可以用于针对遗传风险因素对个体健康的影响程度进行评估。采用可变性风险因素流行病学研究所使用的方法，来考虑和量化常见和罕见遗传变异对健康生活具有哪些和多大程度的影响，是可行的方法。

     最近的一项研究将残疾调整生命年（disability-adjusted life years，DALYs）的数据与FinnGen和英国生物样本库的735000多名个体的遗传相关数据相结合，针对遗传风险因素对个体健康的影响程度进行了评估。DALY是疾病负荷的一个指标，考虑的是生活质量下降和疾病所致过早死亡两者的综合因素，一个DALY相当于减少一年的健康寿命。DALY指标是与标准化预期寿命是相对应的，相当于因过早死亡而丧失的潜在生命年数和因残疾而丧失的有工作能力寿命年数的总和。

            虽然与疾病相关的常见遗传变异的存在，确实能影响无残疾寿命的长短，但这种影响通常仅见于个人层面上，而且影响也很小。例如，携带LPA（高脂蛋白a)中一个错义突变拷贝，与1.18个DALYs有关，也可以说是失去了一年以上的健康寿命，这主要是由于该突变对缺血性心脏病风险的影响。类似的情况，一个在胚胎发育和干细胞多能性中起关键作用的，pou同源结构区域转录因子POU5F1B基因附近的一个非编码突变，通过其在前列腺癌中发挥的作用，可能相当于失去0.54 个DALYs的健康寿命。相似的，携带阿尔茨海默病最有害的单倍体型Apo-ε4/ε4基因型，而不是常见的Apo-ε3/ε3单倍体基因型的个体，大约会损失一年半左右的健康寿命。

      但从群体人口水平的角度来看，常见的普通遗传变异的影响力也可能很高。对芬兰人的群体研究中就提出了这样一个问题：假如人群中没有某个次要等位基因的变异，那么每10万芬兰人每年将获得多少健康生命年呢？研究发现，不存在一个普通变异体rs7859727，对CDKN2B-CDKN2A （cyclin-dependent kinase inhibitor）基因所产生的影响，可使10万人“总体”获得447年健康寿命的收益，CDKN2B-CDKN2A是与缺血性心脏病发病相关的基因，在芬兰人群中高频率存在。与某些重要的可改变风险因素（例如：高钠饮食和低体力活动）对比，一些最具影响力的普通变异在群体水平上具有相似的影响力。

     相对而言，罕见基因突变则在个体水平上具有更大的影响力。例如：BRCA1（Breast cancer genes 1）基因存在的一个功能丧失突变，对于乳腺癌和卵巢癌患者来说，相当于减少了大约四年的健康寿命。其他基因的突变，如：LDLR，BRCA2，MYBPC3和MLH1也相应减少了个体健康寿命的年数。在群体人口水平上，BRCA2突变能导致每100000人口中减少相当于21个年度人口的DALYs。

      研究人员还采用多基因风险评分（polygenic risk scores，PRS）的方法来评估不同疾病状态下基因变异对生活质量的影响。PRS是仅使用基因组信息来评估一个人患有或发展为某种特定疾病的机率。一个人的PRS是基于存在或不存在多个基因组变异的统计计算来确定的，并没有考虑到环境或其他因素的影响,但PRS常常被生活方式的一些因素改变。例如：对多部位慢性疼痛的PRS评分，显示了健康寿命可能减少3.63年。这些发现表明遗传风险因素可以作为解释部分健康寿命损失的工具。研究数据也可用于优先考虑针对哪些已知的基因变异提供可能的干预措施。 

Genetic risk factors have a substantial impact on healthy life years.  Nat Med. 2022 Sep 12.