CAR-T疗法的第二个主要毒副作用是神经毒性，也称为免疫效应细胞相关神经毒性综合症（Immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome，ICANS)。ICANS 是CAR-T细胞输入后（也可以发生在其他任何免疫效应细胞治疗），诱发的内源性或输注的T细胞和/或其他免疫效应细胞的激活，进而导致了中枢神经系统（CNS）的一系列疾病状态发生。患者可能出现一系列进行性症状和体征，例如：失语，意识和知觉水平改变下降，认知能力受损，运动乏力，癫痫发作和发生脑水肿。通常，CAR-T细胞输注后，ICANS 发生的中位数时间为4天左右。

ICANS的临床表现主要是：伴有意识模糊和行为异常的各种脑病改变，表达性失语症或其他语言障碍，书写障碍，构音障碍，精细运动障碍和其他乏力的表现，震颤、肌阵挛和头痛。在更严重的病例中，患者可能会变得迟钝或有癫痫发作，需要插管以保护呼吸道。在极少数情况下，患者可能会发生致命性恶性脑水肿。ICANS可能与细胞因子释放综合症（CRS）同时发生，也可能在CRS消退后不久发生，也有患者在CAR-T细胞输注后的长达一个月时间时发生ICANS的延迟性发病。ICANS通常是自限性的，症状通常持续5至17天。ICANS的发病时间、持续时间和严重程度可能因CAR产品和患者的疾病状态不同而异。

与CRS类似，ICANS也建立了其独自的临床分级系统，该分级系统中融合和参照了免疫效应细胞相关性脑病（Immune Effector Cell–Associated Encephalopathy，ICE）的10级评分标准，ICE是对脑病状态的标准化评估。在ICE基础上，ICANS分级系统也整合了其他神经系统范围的临床症状和体征的评估，包括：意识水平；严重运动无力；癫痫发作；以及颅内压升高或脑水肿。根据上述神经系统评估的五个范围，其中任何一个中最为严重的症状对患者进行分级。而ICE评分本身可以用作ICANS发作危险期的每日筛查和判断。

根据近年来CAR-T治疗获得的临床经验，专家对于ICANS（包括所有等级ICANS）的病情检查，评估和支持性治疗的总体建议通常需要：每天至少进行两次常规对神经系统的评估，包括确定对认知评估和运动无力评估的ICE评分； 对于ICANS状态是否改善或恶化需要不断重新评，以便相应地加强或减少治疗和监控； 需要连续监测的实验室检查指标：包括C-反应蛋白（CRP），铁蛋白，全血细胞计数，综合代谢指标（comprehensive metabolic panel，CMP），纤维蛋白原和凝血酶原时间/凝血激活酶时间（ PT/PTT）等； 对那些输入可能引起ICANS风险较高的CAR-T细胞产品（axi-cel或brexu-cel)，或癫痫发作风险较高的患者（例如：有癫痫发作病史，患有中枢神经系统疾病，有脑电图异常或脑肿瘤患者）需要考虑预防癫痫发作的措施； 对出现神经毒性体征的患者需启动神经内科会诊； 抬高床头和采取预防异物吸入措施； 对于≥G2（2级）ICANS的患者需要做脑神经影像检查（有/无造影剂的MRI或CT），对于持续处于≥G3级的ICANS患者，需要考虑每隔2-3天重复做(MRI或CT)的影像学检查； ≥G3级或者某些G2级神经毒性患者需做腰椎穿刺处置； 患者出现不明原因的精神状态改变需要做脑电图检查，以评估是否有癫痫发作的活动≥G2级的神经毒性也需要做脑电图检查；监测和纠正严重低钠血症。

ICE 10分：无神经损害； ICE 7-9分：1级ICANS；ICE 3-6分：2级ICANS；ICE 0-2分 3级ICANS；ICE 0分: 由于患者无法唤醒无法进行ICE评估：4级ICANS; * 若ICE评分为0，如果患者清醒伴有完全性失语症，可以分级为3级ICANS；如果患者无法唤醒，则分级为4级ICANS

其他体征和症状，如头痛，震颤，肌阵挛，扑翼样震颤，帕金森综合征和幻觉等，虽然未包括在分级量表中，但都可能在CAR-T和其它免疫效应细胞治疗中发生。需要谨慎注意和有针对性的治疗。对于12岁以下的儿童患者，建议使用CAPD评分来辅助ICANS的整体分级。有报道，在类固醇激素快速减量过程中，有可能出现ICANS的突然复发，因此在类固醇减量期间需要密切监测防止ICANS复发的出现。ICANS的主要治疗方法是支持性治疗和使用皮质类固醇激素。托珠单抗（Tocilizumab）不能解决ICANS的问题，甚至可能使ICANS进一步恶化。由于Tocilizumab可能加重神经毒性，因此当CRS和ICANS两者同时发生时，ICANS的治疗可以优先于低级别CRS的治疗。在低等级ICANS病例中，大多的神经毒性无需干预即可自行消退，而对于≥G2级的ICANS，通常可以通过使用皮质类固醇治疗获得改善和逆转。对于24小时内ICANS未显示改善的患者，应重复进行神经影像学检查，脑脊液检查和可能情况下的开放脑压测定。目前，其他几种治疗方法也正在做临床试验研究，包括Anakinra，一种白细胞介素-1受体拮抗剂；Lenzilumab，一种抗粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）的人源化轻链抗体，和去纤维钠一种单链多聚脱氧核糖核昔钠盐，具有抗血栓，抗局部缺血，抗炎性反应和促纤维蛋白溶解的特性。希望这些药物能过在ICANS的治疗中发挥作用。