CAR-T细胞疗法给许多癌症患者带来了有效治疗，甚至获得治愈的希望。而CAR-T治疗中出现的一种被称为细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome, CRS）的现象，在临床上也已成为一种常见的毒副作用。CRS是CAR-T疗法的一项主要并可能发展成为严重问题的副作用。CAR-T细胞回输后，T淋巴细胞被激活和迅速增殖，可能导致多种细胞因子的过度释放，如：IFN-γ，TNF-α、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、IL-8、IL-10 和 IL-12等。这是一种与CAR-T治疗相关的急性系统性炎性反应综合征。出现的副作用可能表现为：发烧，肌痛，低血压，呼吸困难，凝血功能障碍和器官功能障碍等。这些副作用的出现和发展可能对患者造成永久性损害，甚至死亡。

疾病状态，治疗程序和药物使用等诸多因素都可能对CRS的发生产生影响。表一.列举了一些可能导致CRS发生的危险因素。临床上识别和确定是否有CRS的发生时，通常要检测血清C-反应蛋白（CRP）和铁蛋白水平（ferritin），这两项指标通常在CRS患者中是升高的，可以作为生物标志物，以确定是否有CRS发生。然而，CRP，铁蛋白，包括其他标志物：AST（谷草转氨酶），LDH（乳酸脱氢酶），ALT（谷丙转氨酶）和Creatinine（肌酐）都是在CRS症状出现后才表现出来，因此，不能使用这些指标在CRS起始时预测是否将有CRS发作。

目前，大多数医疗中心还不能实时监测患者的多种血清细胞因子水平。只能依据临床体征和症状，疾病状态和CAR-T类型等因素来对判断患者CRS的发生和发展。根据已有的经验，输入CAR-T KYMRIAH（tisagenlecleucel，Tisa-cel，以4-1BB为共刺激因子，诺华产品)后，CRS峰值通常发生在第3天和第7天。使用CAR-T细胞Yescarta （axicabtagene Ciloleucel，Axi-Cel，以CD28为共刺激因子，Kite产品 国内已经上市）或Tecartus（brexucabtagene autoleucel，Brexu-cel, 以CD28为共刺激因子，Kite产品), CRS发生较早，一般会在回输CAR-T 细胞后的第2天发生。然而，也有报告显示，有些患者的CRS发生较迟，可以在CAR-T回输后的3周时间发生。

表一. 影响CRS发生的危险因素

关于CRS的临床分级，美国移植和细胞治疗学会（ASTCT）2019年发表了CRS分级共识指南（表二）。其中发热≥38°C是CRS分级的必备要求。病情恶化，伴或不伴低血压和/或缺氧。这个分级系统已在临床研究中证明可对临床CRS的严重程度进行客观，准确和可具重复性的评估。

表二.CRS分级共识（ASTCT）

一级CRS：患者有发热≥38.0°C和某些非特异性体征，但无低血压或缺氧。静脉给与解热药物和对症处理。

二级CRS：患者发热≥38.0°C，有低血压但不需要升压药，和/或者有缺氧仅需低流量鼻导管（≤ 6 L/分钟）给氧，或blow-by方式给氧。由于血管扩张和毛细血管渗漏，CRS 患者发展为水肿的危险。因此，需要密切监测液体的输注量。对于二级CRS患者，可以使用托珠单抗药物（tocilizumab），一种 IL-6 抑制剂。研究显示较早使用托珠单抗可以降低重度CRS和器官衰竭的风险，并且能够保持CAR-T疗效。

三级CRS：患者发热≥38.0°C，伴有低血压且对液体补充无明显效果，同时需要高流量给氧（≥ 6 L/分钟）。此时患者应进入ICU，使用糖皮质激素（地塞米松等）进行治疗。可使用升压药物（如去甲肾上腺素等）和/或高流量鼻导管给氧（>6 L/分钟），以防止病情进一步恶化和脏器损伤。高分级的CRS患者容易出现心脏功能障碍，需要密切监测患者的心脏功能。

四级 CRS：患者发热≥38.0°C，伴有低血压，需要多种升压药物治疗（不包括抗利尿激素vasopressin）和/或伴有非其他原因的缺氧，需要正压通气（例如：CPAP、插管、双水平气道内正压通气，机械通气）处置。

药物治疗可使用甲基强的松龙（Methylprednisolone），剂量可达1g/每日，推荐用于治疗高分级的CRS，尽早使用该激素类药物可使高分级的CRS发生可逆性缓解。托西珠单抗（Tocilizumab）可以通过阻断炎症细胞因子白细胞介素-6（IL-6）的方式治疗CRS。托西珠单抗应在老年患者或伴有严重并发症患者的CRS早期阶段使用；成人二级CRS成人和儿童三级CRS也可接受托西珠单抗的治疗；对于二级CRS不能耐受发热的儿科患者可以采用托西珠单抗治疗；如果首次剂量托西珠单抗使用后没有奏效，则需要在第二次剂量托西珠单抗治疗时加用糖皮质激素。