“For stem cells, bigger doesn’t mean better”

 细胞是机体器官组成的基本单元。有趣的是，在不同类型的组织细胞之间，细胞的大小存在着不同，然而相同类型的细胞在大小上惊人地一致，这种现象带来了这样的问题：细胞体积的大小对于细胞的生物学来说是否重要？

 麻省理工学院（MIT）的最近一项研究发现，造血干细胞作为体内最小的细胞种类之一，随着它们的体积变大，就会失去执行补充身体内血细胞能力的正常功能，也就是说，细胞增大会导致干细胞功能的下降。研究还显示，当造血干细胞恢复到它们通常的大小时，又恢复了正常的行为和功能。研究还发现，造血干细胞会随着年龄的增长而变大。而这种增大会导致衰老过程中干细胞的衰退。

 自1960年代，研究人员就知道在实验室培养皿中生长的人类细胞随着衰老而增大，这是一种与衰老相关的非分裂细胞状态。每次细胞分裂时，都可能遇到DNA损伤，一旦发生这种情况，细胞就会停止分裂以修复损坏。在这些分裂延迟过程中的每一个期间，细胞都会稍微变大。许多科学家认为这种增大只是衰老的副作用，但并没有具体研究细胞增大和衰老的关系。MIT的Amon教授实验室采用流式细胞仪和悬浮微通道谐振器方法来测定细胞体积的大小，开始研究细胞增大是否是导致衰老相关功能丧失的可能性。

    MIT实验室为了研究细胞大小是如何影响这些干细胞的，首先用放射线对造血干细胞的DNA造成损害，导致干细胞的体积增加；然后，将这些体积增大的细胞与经历了同样DNA损伤，但使用了rapamycin治疗阻止其增大的造血干细胞进行了比较。这两组经过不同处理的细胞，分别移植到自体造血干细胞已被清除的小鼠体内，来测定它们完成造血重建的功能。

 结果发现DNA受损且增大的造血干细胞无法产生新的血细胞。而DNA损伤但未增大的干细胞仍然能够产生新生血细胞。研究人员说：“当我们损伤干细胞的DNA但在损伤过程中保持它们较小时，它们会保留其造血重建的功能。如果我们使增大干细胞的体积减小到正常的大小时，也可以恢复它们的造血功能。”斯坦福大学教授Skotheim认为：迄今为止，研究细胞体积对细胞生物学功能的作用还很困难。我们知道细胞通过各种机制将其大小保持在特定范围内，但我们还没有真正理解为什么会这样？而MIT的工作确实是第一项显示细胞大小的功能的工作。

 研究还显示，从年轻时就用rapamycin治疗的小鼠，能够防止造血干细胞随着小鼠年龄的增长而增大，这些鼠的造血干细胞仍然保持体积很小，即使3岁鼠（对老鼠而言已经是高龄了）身上的造血干细胞，也能像年轻的干细胞一样完成造血重建的功能。

 研究还证明了另一种干细胞，肠道干细胞（intestinal stem cells）体积大小的重要性，发现较大的肠道干细胞生成肠道类器官的能力较差。这些结果表明细胞大小和功能之间的关系在干细胞中是相对固定的，细胞的大小也可以作为干细胞功能的标志物。

    令人感兴趣的还有rapamycin本身，rapamycin是一种可以抑制细胞生长的药物，现以用于治疗某些癌症和预防器官移植的排斥反应，后者是通过抑制白细胞介素-2而阻碍激活T细胞及B细胞来抑制免疫排斥反应的。该药物为什么能防止干细胞体积增大的机理目前还不清楚。rapamycin可能有助于减缓干细胞的增殖，因此可能对人类产生有益的影响。然而，造血干细胞一旦变大，rapamycin并不能恢复其造血功能。因此，探索不仅能预防细胞增大，还能逆转并减小已经增大的干细胞的化合物，可能是将来有前景和潜力的抗衰老类药物。

    实际上rapamycin已经是研究多年的抗衰老药物，其抗衰的经典机理主要是通过抑制哺乳动物rapamycin靶蛋白（mammalian target of rapamycin, mTOR）通路来降低衰老速度，改善与衰老相关的疾病和延长健康寿命的。许多研究证明抑制哺乳动物细胞中mTOR蛋白的活性，能降低多数老年相关疾病的发病风险，比如：癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性病变、Ⅱ型糖尿病、骨质疏松、黄斑变性等。而MIT的这项新研究显示rapamycin也能够通过维持和防止细胞体积变大，来延长干细胞的衰老进程，也许这是rapamycin发挥抗衰老作用的另一条重要途径。 

                                    Cell size is a determinant of stem cell potential during aging. Science Advances, 2021; 7 (46)