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怎样筛选肿瘤患者做PD-1免疫治疗

已有 3501 次阅读 2021-11-16 15:06 |个人分类:肿瘤治疗|系统分类:科研笔记

近年来,肿瘤免疫治疗在临床上的重要性日益增加。免疫检查点抑制剂immune checkpoint inhibitors ICIs)目前临床应用最广泛的免疫疗法已经批准用于多种不同适应症的实体肿瘤,其中包括:恶性黑色素瘤非小细胞肺癌头颈部肿瘤,消化道肿瘤,淋巴瘤,肾细胞癌和膀胱癌等等。此外,ICIs对于微卫星不稳定(microsatellite instable MSI)的肿瘤显示了相当大的疗效而且临床疗效并不受肿瘤起源组织类型的限制

2017年,美国FDA批准pembrolizumab帕博利珠单抗商品名Keytruda,中文商品名可瑞达,吉舒達)用于癌症免疫疗法的人源化PD-1单克隆抗体。用于化疗耐药MSI阳性的各种实体瘤患者,然而,尽管ICIs治疗有更疗效和更长的无病情进展生存期。但是,仍然只有少数患者会经历持久的疗效反应。因此建立经过验证准确预测患者疗效的生物标志物是非常必要的。

PD-1受体是一种细胞表面抑制性受体,表达于免疫细胞T细胞和NK细胞。PD-1有两个已知配体:PD-L1PD-L2PD-L1通常在肿瘤细胞和周围肿瘤微环境中表达上调(upregulated PD-L1通过与PD-1受体之间的相互作用抑制和下调downregulatedT细胞活性反应ICIsPD-1PD-L1的阻断和抑制,能恢复T细胞活性。

逻辑上而言,PD-L1表达应该与临床结果相关最早的临床试验也显示了与疗效相关性。所以PD-L1表达一直作为ICIs的临床试验中必不可少的检测指标但是,对于一个PD-L1阳性肿瘤的定义没有普遍的共识,临床上也在使用多个评分系统TPSCPSIPS

TPSTumor Proportion Score肿瘤细胞阳性比率评分) PD-L1检测关注点是肿瘤细胞PD-L1表达水平,认为表达水平的高低会直接影响ICIs治疗效果。TPS是一个百分比,通常以1%50%为分界线,其表达阳性值界限判定为TPS<1%TPS≥1%-49%TPS≥50%

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CPS (Combined Positive Score合阳性评分) CPS是一个数值,不是百分数。不同癌种CPS评分标准的界限值不同,有的是CPS≥1,有的是CPS≥10,比如FDA批准Pembrolizumab联合化疗治疗PD-L1表达阳性的局部复发性不可切除或转移性三阴性乳腺癌CPS界限值CPS≥10

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IPS (infiltrate proportion score 免疫细胞浸润阳性比率评分)仅将肿瘤相关的免疫细胞(淋巴细胞巨噬细胞等)PD-L1表达情况单独作为评价指标来区分获益人群。比如Atezolizumab阿替利珠单抗,商品名Tecentriq,中文商品名泰圣奇)获批用于尿路上皮癌和肺癌时用的就是IPS指标。

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   此外,最近的一项元数据分析(meta-analysis临床研究得出结论是:目前单纯的PD-L1表达状态不足以定哪患者适合ICIs治疗

      在临床上采用分子生物学标志物检测患者的组织标本时,就是否应该检测原发肿瘤组织还是要检查转移的肿瘤组织是往往会遇到实际的争议在这项元数据分析中,研究人员对这些预测性生物标志物的差异性,尤其是针对这些标志物在肿瘤原发灶和配对的转移灶中的表达是否一致进行了研究

在总结的56项研究总共2739患者的数据显示,MSI状态非常一致,仅在6%的患者中发现有原发灶和转移灶之间的不一致,其中从高度MSIMSI-high)到MSS的比例为9%,从MSS MSI-high的比率为0%,其中最常见的原发癌为肺癌(n = 715),乳腺癌(n = 366)和肾癌(n = 325)。肿瘤突变负荷(tumor mutation burden, TMB)在原发肿瘤和转移肿瘤之间也没有明显差异。相比之下,原发灶与转移灶之间汇总检测的不一致比率pooled discordance rate) PD-L122%PD-L222%PD-126%而肿瘤浸润淋巴细胞(TIL不一致高达39%

特别关注PD-L1一致性在涉及38项研究总共2109名患者中,从原发肿瘤阳性为转移灶阴性的比率41%阴性转为阳性者为16%对不同原发肿瘤分组分析显示,头颈部鳞状细胞癌的配对转换率最高(35%),而膀胱癌转换率最低为(16%)。对转移灶分析显示肺转移的转换率为36%, 而脑肿瘤的PD-L1转化率为15%因此,作者的建议是在预测ICIs疗效时,需要对原发灶和转移灶都要做标志物的检测和评估。 

目前已经有许多商业抗体可用于测定PD-L1其中四种抗体: 抗体22C3, 抗体28-8抗体SP142和抗体SP263用于开发不同的ICIs药物: 派姆单抗纳武单抗阿特珠单抗和度伐利尤单抗。在这项元分析中也遇到了用多达10种不同抗体来评估PD-L1表达的问题其中还包括采用抗体表达的9个不同标准点(cut-off points,使得对临床结果的解释变得非常复杂很难达到临床上标准化的需求

目前,对肿瘤原发和转移性同时检测MMRDNA mismatch repair/MSI状态,加之肿瘤突变负荷(TMB)用来评估和预测ICIs的临床效果,根据检测结果可以作出是否适合PD-1类药物治疗的临床决策而对于PD-L1 检测,目前没有标准化的测定方法。临床上不仅使用的检测抗体不同评分标准点和评分系统都不尽相同,因此目前并不清楚PD-L1检测能否对原发或转移肿瘤的免疫治疗作出有效的评估和预测。总之,由于PD-L1表达复杂性和异质性以及在临床检测上有很多尚未解决的问题因此PD-L1表达检测的临床应用需要非常谨慎。此外,在同一个患者的肿瘤原发灶和转移灶中,为什么会有PD-L1表达的显著不一致性?这种不一致性有什么肿瘤免疫生物学意义?对免疫治疗的临床疗效有什么影响?都是需要深入研究的课题。

 

1. Zhao B, Zhao H, Zhao J. Efficacy of PD-1/PD-L1 blockademonotherapy in clinical trials. Ther AdvMed Oncol 2020;12:1–22

2. Zou Y, Hu X, Zheng S, et al. Discordance of immunotherapy response predictive biomarkers between primary lesions and paired metastases in tumours. EBioMedicine 2020

3. Duffy MJ, Crown J. Biomarkers for predicting response to immunotherapy with immune checkpoint inhibitors in cancer patients. Clin Chem 2019:1228–38.




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