免疫疗法是一种通过刺激人体自身免疫系统来破坏肿瘤细胞，达到肿瘤治愈的有前景的策略和方法。当然，免疫治疗有许多不同的方式，比如：免疫检查点抑制剂PD-1抗体类药物，是通过切断T细胞对肿瘤细胞的耐受信号传递途径，使T细胞免除了抑制状态，重新激活后恢复了对肿瘤细胞的杀伤作用。而CART细胞治疗，是采用基因工程的方法给T细胞安装了识别肿瘤细胞特有标签的眼睛，在体外扩增这些有靶向能力的CART细胞，然后回输到患者体内，去识别和杀死肿瘤细胞。尽管一些免疫疗法已经成为许多肿瘤治疗的一线措施，但是由于机理和技术上的各种原因与限制，目前免疫治疗还只是对少数癌症有效。因此深入探索新的免疫治疗机理与策略是紧迫和现实的需要。

检查点分子通常通过各种机制抑制T细胞功能以避免发生自身免疫性病变，但是也可能被肿瘤细胞利用以逃避宿主的免疫攻击。免疫检查点抑制剂如PD-1类药物可以抵消这种免疫抑制，并恢复T细胞对抗癌症的功能。虽然PD-1已证明具有显着的临床疗效，但患者反应的深度和持续时间可能不同，许多患者根本没有反应或最终产生抗药性。针对这些问题，麻省理工学院（MTI）癌症研究所的研究人员考虑将PD-1免疫治疗与免疫原性细胞刺激的方法相结合的策略来提高疗效。

MTI的研究人员通过动物模型研究，建立了一种启动免疫系统攻击肿瘤的新策略。这种新的治疗策略，是通过在体外对肿瘤细胞造成非致死性损伤，然后接种到体内启动“求救信号”的方式，来刺激产生更强的T细胞活性对抗肿瘤，同时给与PD-1类药物扩大T细胞的激活，这种治疗策略使将近半数小鼠肿瘤完全消除。研究人员希望这种方法可以让免疫疗法用于治疗更多类型的癌症，特别使目前对免疫治疗没有反应的那些癌症患者。

这项研究首先用3种不同的化疗药物（etoposide，mitoxantrone，Doxorubicin）以不同的剂量在培养皿中孵育处理癌细胞，24小时处理后，每个培养皿中加入抗原呈递树突状细胞，24小时后再加入T细胞激活。然后，测量T细胞激活后杀死癌细胞的能力。令人意外的是，高剂量药物处理后的肿瘤细胞刺激T细胞反应较差，而在那些不会杀死很多癌细胞的低剂量药物处理，反而产生了更高的T细胞活性反应。因此推测死亡的肿瘤细胞不会刺激T细胞反应，而因化疗药物受到损伤的活细胞反而会激活T细胞。

MTI专家认为：“对于癌症免疫激活来说，关键在于免疫原性细胞的损伤，而不是免疫原性细胞的死亡，这是一个新的概念。”“试验显示如果在培养皿中用药物造成肿瘤细胞损伤，但没有被杀死时，在适当条件下，这些存活的受伤细胞会发出唤醒免疫系统的信号。当你将它们直接注射回肿瘤并给予PD-1抗体药物时，受伤的活细胞就会激活遇险信号(distress signals), 重新唤醒免疫系统，激发了T细胞的细胞毒活性，不仅摧毁那些受伤的细胞，而且摧毁附近的肿瘤细胞。

而体外试验证明，受损活细胞中DNA的损伤信号对T细胞释放干扰素的激活反应则是关键性的。因此，最适合这种激活方式的药物应该是导致DNA损伤的药物。当肿瘤细胞发生DNA损伤时，它会激活对压力做出反应的细胞信号传递通路。这些通路发出求救信号，激发T细胞采取行动

对小鼠肿瘤模型的研究表明，这种肿瘤细胞离体损伤与PD-1相结合，可使40%的小鼠肿瘤完全消除。此外，当研究人员在几个月后将癌细胞接种到这些肿瘤消失的小鼠中时，它们的T细胞会识别癌细胞，并在它们形成新的肿瘤之前加以摧毁，也就是说肿瘤不再在这些小鼠中生长。

   当将DNA损伤药物直接注射到肿瘤中，而不是肿瘤细胞离体损伤的方式，结果发现对肿瘤的清除是无效的，而且化疗药物还会伤害肿瘤邻近的T细胞和其他免疫细胞。此外，在没有PD-1联合治疗的情况下，单纯注射受损癌细胞几乎没有效果。

   MTI研究团队的Yaffe教授总结这些结果时说：“你必须提供一些可以作为免疫刺激剂的东西，但你还必须释放免疫细胞上预先存在的阻断”（才能获得有效的免疫治疗）。当然前者指的是DNA损伤的仍存活的肿瘤细胞；后者指的是PD-1类药物。Yaffe也谈到：“我们的发现完全符合细胞内的“危险信号”可以与免疫系统对话的概念，这是1990年代NIH的Polly Matzinger教授率先提出的免疫学理论，尽管这一理论尚未被普遍接受。

研究团队希望将来能在对免疫治疗没有反应的肿瘤患者中测试这种方法，首先需要更多的研究来确定哪些药物和剂量对不同类型的肿瘤最为有效，也将进一步探索损伤的肿瘤细胞究竟是如何刺激如此强烈的T细胞反应的细节。

   采用受损伤后仍然存活的癌细胞作为抗原唤醒免疫系统的抗肿瘤免疫反应，是这项研究的新意。虽然动物实验显示了有希望的结果，但是人体免疫系统毕竟更为复杂和不同，需要做更专门的研究才能证实这种理论和方法的有效性和可行性。在20多年前的那个时代，所谓的“瘤苗”技术，和这项工作颇为相似。我们曾经也是使用导致DNA损伤的环磷酰胺和丝裂霉素C等化疗药物，体外杀伤灭活患者的肿瘤细胞，然后作为抗原，结合GM-CSF或IL-2做为免疫佐剂，接种在患者皮下，以癌症疫苗的形式用作免疫治疗。在个别患者中也似有疗效。与现在MTI的研究不同点在于，我们处理后的细胞是死细胞作为抗原；另外，那个时代还没有PD-1类免疫治疗药物。希望MTI的这项工作能够在人类肿瘤的免疫治疗领域获得进展。