特发性肺纤维化的一般特点 

       特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF）是一种进行性的、不可逆的、常常是致命性的肺部疾病，一般认为平均预期寿命为诊断后的3至5年。IPF的病理组织学特征是胸膜下纤维化、上皮组织下成纤维细胞灶性聚集并在显微镜下呈蜂窝状的特点,受累区域可以与正常肺组织区域相毗邻，通常也有称为间质性肺炎。尽管对IPF发病机制的理解和认识仍在发展和变化，但明显证据显示,异常激活的肺上皮细胞分泌多种细胞因子，导致成纤维细胞增殖分化成为高活性的肌成纤维细胞，并且过量沉积在细胞外基质中,使得正常肺组织结构受到不可逆性的破坏。

        IPF曾有不少命名。1838年Dr.Corrigan首先提出这种疾病，称之为肺硬化（cirrhosis of the lung）。1893年Dr.Osler其重新命名为慢性间质性肺炎。1948年Dr.Robbins 首次使用IPF一词，来描述那些没有明确的病因，X线胸片上出现了提示为肺纤维化的肺间质性混浊的患者。当时，人们已认识到肺纤维化与感染、尘肺、放射治疗和自身免疫性疾病(如类风湿关节炎或系统性硬化症)等诱发因素之间的联系，也发现某些IPF发生在有遗传史的家族中。也有称这种疾病为普通型间质性肺炎（Usual interstitial pneumonia UIP）, 特发性间质性肺炎和隐源性纤维化肺泡炎等等。1976年以后IPF一词开始被广泛接受和使用。 

       IPF发病相关的危险因素  

       遗传背景：近年来伴随分子遗传学的进展，发现IPF作为一种复杂、异质性疾病，其发病与多个基因（MUC5B、TERT、TERC、TLC、PARN、SFTPC、SFTPA2和ABCA3等）中的罕见和常见序列变异有关。其中粘蛋白基因MUC5B启动子变异体rs35705950认为是IPF的一个显著风险因素，约占IPF总风险的30%，可能有助于对发病早期IPF的识别。 

       家族史：在前1代或2代人中间，和在兄弟姊妹同胞之间，如果有一例以上IPF患者发病，这种家族史也是该病的独立风险因素。家族性和散发性IPF往往具有许多共同的遗传学改变，这表明散发性IPF患者的家庭成员可能也属于危险人群之列。 

       暴露于有害环境：肺和支气管对环境中各种诱发因子的暴露与接触，也是诱发IPF的危险因素。例如：微量误吸，金属粉尘与木屑、病毒感染和某些药物，都可能与IPF的发病有关。而吸烟一直是散发性IPF和家族性IPF发病的一个重要危险因素。 

       衰老因素：流行病学研究认为IPF是一种与衰老相关的疾病，通常年龄低于50岁者很少发病，50岁之后每过10年，IPF发病率就会出现倍增。随着年龄的增长，肺间质异常也会越来越明显。上述内源性与外源性危险因素的存在，只是提示一个人发生IPF的可能性增加，但并非必然有IPF发病。一个人可能存在一种或几种危险因素，但IPF从未发生。  

       IPF的病理过程 

       目前认为,IPF的发病可以大致分为三个阶段: 易感，激活和进展阶段. 在易感阶段，支气管肺泡上皮细胞基本属于正常状态,各种危险因素的存在,使患者处于发生IPF的高风险状态;在激活阶段,那些具有基因遗传易感性背景的个体,由于对风险环境的暴露和累积,导致肺上皮出现一系列病理性改变,包括:肺泡II型细胞中端粒的缩短，肺上皮细胞内分子改变,上皮细胞衰老过程激活,功能障碍的线粒体积累等,促使肺组织发生变构,支气管肺泡上皮细胞老化和纤维化; 在进展阶段,正常肺泡结构逐渐丧失,被以细支气管囊性变为特征的纤维化组织所取代，也包括细支气管上皮细胞持续增殖向蜂窝状囊胞结构的改变。在此阶段，病理性肺基质也可能通过与上皮细胞功能障碍不同的机理参与肺组织的异常变构。总之，IPF发病机制作为易感，激活和进展阶段的连续过程，远端细支气管和肺泡上皮细胞被证明是IPF的病理性异常细胞，而纤维化只是上皮细胞功能异常的结果。IPF作为肺上皮细胞疾病，虽然表现为肺纤维化,但并不是本质上的纤维化疾病。 

       IPF的分类 

       随着对IPF病理机制了解的进展，深入研究与IPF相关的基因变异，表观遗传学的变化,和其他能反映IPF活动与转归特征的生物标志物的作用，将有助于改善对IPF的分类,实现更早和更精准的诊断，并将对开发新型IPF个体化治疗的方法和策略发挥关键性促进作用。最近一些学者对IPF的分类提出了新的建议(表1.)。希望这些分类对将来IPF的精确诊断和有效治疗能够提供有益的帮助。 

       IPF的治疗 

       吡非尼酮和尼达尼布  

       以往IPF并没有专门的治疗药物。2014年FDA同时批准了Pirfenidone（吡非尼酮）和Nintedanib（尼达尼布）两种新药用于IPF的治疗,尽管两种药物疗效并不十分理想, 主要作用是防止IPF的进一步发展和恶化,对治疗IPF本身没有明显疗效, 但毕竟结束了IPF无药可用的时代。吡非尼酮是一种口服制剂，在体外和动物模型中显示具有抗炎、抗氧化和抗纤维化作用。然而，确切的药理作用机制仍不十分清楚。临床报告显示吡非尼酮在部分IPF中可以使病情稳定。尼达尼布是酪氨酸激酶受体的多重抑制剂, 目前使用尼达尼布的临床证据非常有限。德国的一项多中心研究数据显示，62例中度IPF患者(预测用力肺活量,FVC:64±17%，预测一氧化氮扩散力,DLCO:40±10%)使用尼达尼布。大多数患者(63%)在治疗开始后6个月内病情稳定,其中包括一组曾接受吡非尼酮治疗无效的患者。 

       康复训练 

       大多数有关IPF的康复训练，都将有氧活动(步行和/或骑车)与外周骨骼肌的肌力和灵活性锻炼结合起来。在最近一项研究分析中，10项运动训练中有9项显示了6分钟步行距离（6MWD,范围35-81米)，和有氧能力峰值获得改善；呼吸困难和生活质量也获得改善。总的来说，监督下的运动训练方案，在维持机体活动能力和可塑性方面能提供了最好的结果，而以家庭为基础的训练方案似乎只能获得较低水平的改善。肺康复训练应考虑在IPF任何阶段和在等待肺移植的患者中实行，及时使用，能在临床上显着改善的机体活力，提高生活质量。 

       氧疗法   

       在活动过程中出现明显的缺氧是IPF患者的特征性表现。尽管几乎没有有关长期氧疗在IPF患者中治疗作用的数据，但许多治疗指南中都推荐长期氧疗的使用.长期给氧治疗对于患者，家属和治疗医师来说，都是具有挑战性。病人往往不愿接受长期给氧，因为外观看起来病情变得更加“明显”。补氧疗法可能会改善IPF患者的症状和总体生活质量，特别是对那些休息时或夜间有低氧血症的患者。对携带型氧疗的一项随机对照试验初步显示，携带型氧疗能使IPF患者的健康状况明显改善。尽管短期和长期氧疗法广泛使用,但是怎样在IPF患者中科学的使用氧疗法,仍缺乏深入的研究。 

       肺移植 

       近5年来，IPF已成为肺移植最常见的指征。尽管大多限于高度选择性的患者,目前,肺移植在IPF中是唯一有效的治疗手段。根据器官登记和移植网络(OPTN)的报告，近几年来，IPF移植患者比例不断上升，2015年已达到49.6%。目前，世界范围内IPF肺移植频率为4000例/年，5年生存率为50%-60%，10年生存率约为30%。随着肺移植实践与经验的增长,年长IPF患者肺移植的趋势也将会逐渐增加。世界范围内，以双侧肺移植手术居多，约占所有移植的70%。而间质性肺疾病患者大多接受单侧肺移植。资料显示IPF患者的双侧肺移植似乎生存期更长。有几种因素能够影响对个体IPF肺移植适应症的选择，其中包括患者年龄，有无并发症存在，患者解剖学特点，预测的移植前存活时间的长短，有无可供移植的器官，以及当地移植中心的手术经验等。考虑到IPF患者预后差、等待治疗期间的死亡率高、病程发展难以预测等因素，故建议尽早考虑和转诊到移植中心进行评估。 

       细胞治疗  

       近10几年来干细胞研究获得了快速的进展，实验研究和临床证据显示，以细胞为基础治疗是未来IPF治疗的一个有前途的选择。细胞疗法的目的是进行组织结构的修复(细胞植入)和通过旁分泌效应来治疗IPF。已有不同类型的细胞用于IPF治疗的实验研究，包括肺上皮细胞II型、肺混合上皮细胞和间充质干细胞(MSCs)等。目前，研究较多的是MSCs.研究显示MSCs对参与组织再生、迁移到肺损伤部位、启动旁分泌信号，参与免疫调节，激活内源性干细胞，对损伤组织的重塑、减少慢性气道炎症、恢复急性肺损伤时肺泡液的平衡均有促进作用。  

       已经用于临床试验的MSCs包括：骨髓来源的MSCs,胎盘组织来源的MSCs和脂肪组织来源的MSCs。这些来源不同的MSCs在I期/I期b 临床实验中均具有良好安全性，无与MSCs输入有关的死亡发生。一项研究中首次给予自体脂肪来源的MSCs后，患者2年存活率为100%，中位数无疾病进展生存期为26个月。另一项MSCs对轻度和中度IPF治疗中，静脉输入骨髓来源的MSCs，剂量分别为单次输入20,100或200x10⁶，患者均耐受良好，输注后随访5年，预测FVC平均仅下降3.0%，预测肺一氧化碳扩散能力平均仅下降5.4%，患者多处于相对稳定状态。在治疗一组中度IPF患者中，采用胎盘来源的MSCs（2x10⁶/每公斤体重）静脉输入，患者安全并耐受良好。其他大部分临床实验结果均显示，MSCs能延缓和稳定IPF病情的进展。也有长期吸氧的重症IPF病例细胞治疗的个案报告，使用单次脐带间充质干细胞（5x10⁷-1x10⁸）静脉输注治疗，随访12个月后，患者对长期氧疗的需求减少，机体状态，生活质量和呼吸检测指标都获得改善。然而，个案报告只能代表该患者本人的情况。细胞治疗的总体疗效，还需要大样本病例和随机对照性临床研究才能获得正确的答案。 

       细胞治疗对于IPF还处于起步阶段，许多问题和挑战仍需要解决。这些问题包括细胞移植的安全性，理想的植入途径，能发挥最佳临床疗效的细胞植入剂量和细胞回输的最佳时机等。尽管存在这些问题和挑战，细胞疗法看来对IPF肺损伤的修复具有可以期待的潜力和前景。

1.      Time for a change: is idiopathic pulmonary fibrosis  still idiopathic and only fibrotic? Lancet Respir Med. 2018 6(2)  154–160

2.      Idiopathic  pulmonary fibrosis: pathogenesis and management. Respiratory  Research 2018 19:32

3.      The Management of Patients with Idiopathic  Pulmonary Fibrosis. <>Frontiers in Medicine July 2018 5:148

4.      Allogeneic Human MSCs in Patients with Idiopathic  Pulmonary Fibrosis via Intravenous Delivery A Phase I Safety Clinical  Trial. Chest 2017; 151(5):971-981

5.      Mesenchymal Stem Cells for the Treatment of  Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Frontiers in Medicine May 2018 5:142

6.      Cell-based therapies for the treatment of  idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) disease. Expert Opinion On Biological  Therapy. 2016 16(3) 375–387

7.     Clinical  observation of umbilical cord mesenchymal stem cell treatment of severe  idiopathic pulmonary fibrosis: A case report. Experimental and Therapeutic   

         Medicine 2017 13:1922-1926