今天在知识分子公众号上看到推送的中国科学院院士、西湖大学校长施一公的6分13秒的视频“施一公：真正的原创突破从0到1，是突发奇想”，非常的震撼。

这其实是一篇介绍新基石研究员项目的视频，介绍了项目设立的初衷。腾讯公司将在10年内投入100亿元人民币，长期稳定地支持一批杰出科学家潜心基础研究、实现“从0到1”的原始创新，聚焦原始创新、鼓励自由探索，这是一项公益属性的新型基础研究资助项目。

施教授在视频中提到，真正的原创突破，不是计划的，也不是讨论出来的，而是突发奇想。他最突发奇想的原始创新，是2011年给本科生讲课时忽然想到的。

我好奇查了下文献，找到了施教授提到的原创突破。文章发表在2013年Cell Research，题目为“L-谷氨酰胺通过酶促释放氨为大肠杆菌提供抗酸作用 L-glutamine provides acid resistance for Escherichia coli through enzymatic release of ammonia” （https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23337585/）

以肠致病性大肠杆菌(E. coli)为例，细菌依靠复杂的耐酸系统在酸性环境(如胃)中生存。全面了解细菌的耐酸性对预防和临床治疗具有重要意义。他们报告了大肠杆菌中一种以前未被描述的耐酸系统，它依赖于L -谷氨酰胺(Gln)，这是最丰富的食源性游离氨基酸之一。在被大肠杆菌吸收后，谷氨酰胺被酸激活的谷氨酰胺酶YbaS转化为L -谷氨酸(Glu)，同时释放气态氨。游离氨中和质子，导致酸性环境下细胞内pH升高。他们发现YbaS与能将胞外Gln与胞内Glu交换的氨基酸反转运蛋白GadC共同构成了一个足以让大肠杆菌在极酸性环境下存活的耐酸系统。

该工作揭示了细菌耐酸的机制。若只有这篇文章，还体现不出突发奇想。但施教授以此想到了肿瘤，并在当年Cell Research同期发表了letter，提出了“谷氨酰胺通过耐酸作用在癌细胞生长中的作用A proposed role for glutamine in cancer cell growth through acid resistance"（https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23357849/），说明工作是同时进行的。

他们发现，随着细胞的生长，细胞外环境变得越来越酸性，细胞的持续生长需要Gln。在pH值较低的培养基中，癌细胞消耗的Gln较多，细胞外环境中积累的Glu较多。Gln在酸性pH下的促生存作用被特定的谷氨酰胺酶抑制剂破坏。这些数据共同支持了Gln在酸性胁迫下癌细胞生长中起重要作用的假设，即Gln可能通过酶促氨释放来抵抗酸性，在癌细胞的生存和生长中发挥重要作用。换句话说，癌细胞对Gln的依赖不仅仅是为了营养，更重要的是为了对抗瓦伯格效应造成的酸性应激。由于Gln代谢利用的第一步涉及到谷氨酰胺酶活性，因此很难将Gln的碳氮源和耐酸两种潜在功能区分开来。谷氨酰胺酶的任何分子生物学操作同时影响谷氨酰胺的代谢利用及其在耐酸中的作用。尽管如此，我们发现Gln在较低pH值的培养基中优先转化为Glu，这有力地支持了耐酸假设。这可能是第一次提出Gln通过耐酸作用在癌细胞生长中的重要作用。这种概念上的进步对于理解癌细胞内稳态和设计潜在的治疗方法有重要的影响。

可见，1）科学上的奇思妙想要有雄厚的科研基础做支撑，没有前期的知识积累，恐怕也不会触类旁通想到癌症。2）光有奇思妙想还远远不够，要真正去落实，设计缜密的实验，付诸实践，并不断去修正完善自己的假说或理论。

问题是，一般情况下，即使有奇思妙想，恐怕失败的可能性远大于成功的概率。所以大部分人停留在想，小部分人做了，但失败了。但正是这微小的概率，激发了科研的激情，也往往能真正成就那些坚韧的人取得从0到1的突破。