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神经系统与免疫系统的对话:多运动,好好玩,多和朋友聊聊天!让身心处在积极情绪之中对健康很重要!

已有 1920 次阅读 2021-10-12 13:28 |系统分类:科普集锦


能够正向地强化某种行为模式的频次和强度的刺激称为奖赏。奖赏具有三方面的功能;(1)诱导学习记忆,个体能够基于相关因素预测奖赏事件发生;(2)诱导动机行为(包括渴望和完成两个阶段);(3)引起愉悦的情感体验。因此,奖赏在引导人类和动物行为中具有关键作用。许多动物实验研究表明,实现奖赏效应的神经结构主要是中脑-边缘-皮质 DA 系统 (mesocorticolimbic dopamine system, MCLDS),人类也存在相似的系统。在此系统中, DA 能神经元的胞体主要位于中脑腹侧被盖区(ventral tegmental area, VTA),VTA直接或间接通过杏仁核 (amygdala)、终纹床核(bed nucleus of the stria terminalis, BNST) 投射到伏核 (nucleus accumbens, NAc),由此再投射至腹侧苍白球 (ventral pallidum, VP) 和丘脑 (thalamus),丘脑投射于前额叶皮层 (prefrontal cortex, PFC) 和扣带回(cingulate cortex),在此激活了至VTA 的反馈神经元。

2016年以色列科学家(Asya Rolls)等研究发现从对照组(Control)小鼠和中枢奖赏系统神经(VTA)激活组(愉悦组,VTA-activated)小鼠中提取的先天性免疫细胞-单核细胞及巨噬细胞在杀菌能力测定中的表现显示,中枢奖赏系统激活的小鼠的免疫细胞杀死了更多大肠杆菌。此外,奖赏系统的激活对于提高小鼠的获得性免疫力也有作用——研究人员分离了被大肠杆菌感染后3天和7天的小鼠,发现在3天的感染之后,愉悦组小鼠细胞中干扰素的水平显著高于对照组。但在感染持续7天后,两者达到同一水平。而将这些细胞再次暴露在大肠杆菌的感染之中时,它们抗大肠杆菌免疫蛋白的表达量显著增加——免疫细胞记住了这些入侵者,并更有效力地攻击它们。当用化学性方法阻断外周交感神经之后这种作用消失。


有关精神因素和健康与疾病关系是我们“身有所感”的一个话题。心理情绪(社会心理)因素属于环境因素中重要的类型之一。心理应激主要包括负面压力心理应激(distress)和良性心理应激(eustress)。交感神经系统调控机体对心理应激的反应,包括负面压力心理应激和良性心理应激。当心理应激发生时,机体交感神经激活,进而产生与心理应激反应相关的压力激素,主要包括去甲肾上腺素(norepinephrine, NE)和肾上腺素(epinephrine, EPI),在与靶器官或靶细胞表面肾上腺素受体结合后,最终作用靶器官或靶细胞。

不同学科领域的研究结果均显示心理情绪应激能够对机体的生理及病理过程产生影响。肝脏被认为是心理应激反应的主要靶器官之一。机体的神经、免疫和内分泌对肝癌发生发展都起着重要的调控作用。目前已有人群研究数据表明负面压力心理应激与病毒性肝炎、肝硬化和肝细胞癌存在正相关的联系。从临床角度来看,由于近80% 至 90%的肝癌患者都有慢性肝病和肝硬化的疾病史,更好地理解心理应激(负面压力和良性压力)如何影响肝脏疾病的发生发展,将为治疗患有相关肝脏疾病的患者提供更精确的医疗支持。


近日,Nature communications在线发表了上海交通大学医学院公共卫生学院王慧教授、李晓光研究员课题组的题为Environmental eustress modulates β-ARs/CCL2 axis to induce anti-tumor immunity and sensitize immunotherapy against liver cancer in mice的论文,该研究发现丰富环境刺激的良性心理应激通过SNS/β-ARs/CCL2增强抗肿瘤免疫和抑制肝癌的发生发展,并克服PD-L1免疫治疗的耐药性为心理因素在癌症预防和控制中的生物学基础提供了新的见解


丰富环境是指与常规标准饲养环境相比较,动物的生存空间和可活动区域更大,动物成员更多,以及其可接触的适宜的物体(玩具)更加丰富的环境;通常就大小鼠动物模型来说,在其可活动空间内部设有用于玩耍、探索、学习、运动和隐蔽的玩具如穿梭隧道、自助跑轮和可以隐蔽栖息的房屋等。丰富环境饲养是一种由“复杂的自然和社会刺激因素”组成的,广泛运用于研究环境对大脑影响的行为范式:更大的空间让动物活动与玩耍,更多的环境变化,更多的社会交往机会,更多的刺激如感觉、认知刺激)。研究发现,生活在丰富环境中的小鼠对致癌化学试剂或高脂饲料诱导的原位HCC的发生、发展和皮下移植瘤模型HCC的生长具有显著的抑制作用,且显著增强了小鼠对于抗PD-L1免疫治疗的应答效果。进一步机制研究发现,当良性心理应激发生时,机体外周交感神经系统(SNS)激活,进而促进外周血和肿瘤微环境中低水平压力激素如甲肾上腺素(norepinephrine, NE)和肾上腺素(epinephrine, EPI)的分泌,同时上调肿瘤微环境中相关压力激素的受体—肾上腺素受体(β-ARs)的表达。研究发现,肿瘤细胞和免疫细胞中β-ARs的适度激活抑制了CCL2的表达和分泌,导致肿瘤微环境的重塑,促进抗肿瘤免疫反应。有趣的是,压力激素对于CCL2和肿瘤生长的调控具有双向作用,即低水平的压力激素可以抑制CCL2的分泌和肿瘤的生长,而高水平的压力激素则促进CCL2的分泌,加速肿瘤的生长。因此,研究发现良性心理应激通过一个新的外周神经-内分泌-免疫通路SNS/β-ARs/CCL2轴解除肿瘤免疫抑制,增强CD8+ T细胞的杀伤能力,并克服PD-L1肝细胞癌免疫治疗的耐药性。


Figure 6.jpg

Fig. Eustress-induced impairment of HCC tumorigenesis and progression via modulation of SNS/β-ARs/CCL2 axis and enhancement of tumor immunity

此外,在临床数据中发现,在HCC患者中β-Ars表达水平整体下调,并且β-ARs的低表达与不良预后有关。CCL2是一种主要的免疫抑制调节剂,在人肝癌组织中高表达,是影响人类肝癌的预后因素,靶向CCL2/CCR2能够有效调节肿瘤相关巨噬细胞的招募和分化,打破肿瘤免疫抑制的微环境,抑制肝癌发生、发展及术后复发过程。该研究指出通过良性心理应激调制外周β-ARs/CCL2轴获得更好的肿瘤控制和免疫治疗效果,为心理因素在癌症预防和控制中的生物学基础提供了新的见解。


题目:Environmental eustress modulates β-ARs/CCL2 axis to induce anti-tumor immunity and sensitize immunotherapy against liver cancer in mice

摘要:Although psycho-social stress is a well-known factor that contributes to the development of cancer, it remains largely unclear whether and how environmental eustress influences malignant diseases and regulates cancer-related therapeutic responses. Using an established eustress model, we demonstrate that mice living in an enriched environment (EE) are protected from carcinogen-induced liver neoplasia and transplantable syngeneic liver tumors, owning to a CD8+ T cell-dependent tumor control. We identify a peripheral Neuro-Endocrine-Immune pathway in eustress, including Sympathetic nervous system (SNS)/β-adrenergic receptors (β-ARs)/CCL2 that relieves tumor immunosuppression and overcomes PD-L1 resistance to immunotherapy. Notably, EE activates peripheral SNS and β-ARs signaling in tumor cells and tumor infiltrated myeloid cells, leading to suppression of CCL2 expression and activation of anti-tumor immunity. Either blockade of CCL2/CCR2 or β-AR signaling in EE mice lose the tumor protection capability. Our study reveales that environmental eustress via EE stimulates anti-tumor immunity, resulting in more efficient tumor control and a better outcome of immunotherapy.


DOI:https://doi.org/10.1038/s41467-021-25967-9

另附一篇最近发表在 Nature Reviews Cancer 的综述文章: Stress and cancer: mechanisms, significance and future directions. https://doi.org/10.1038/s41568-021-00395-5



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