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Nature l ω-3脂肪酸转运血脑屏障的结构基础

已有 1521 次阅读 2021-7-15 20:50 |系统分类:科普集锦

​二十二碳六烯酸(DHA)是一种omega-3脂肪酸,约占中枢神经系统膜脂肪酸总量的20%,对大脑和眼睛的功能和发育至关重要。这些器官不能从头合成DHA,因此需要通过血脑和血视网膜屏障从系统和饮食中摄取这种营养MFSD2A 在血脑屏障和血视网膜屏障的内皮细胞中高表达,它促进Na+依赖的DHA以溶血磷脂酰胆碱(LPC-DHA)的形式摄取。MFSD2A的人类功能缺失突变已经被证明会导致常染色体隐性原发性小头畸形。敲除小鼠的研究已经表型,并证明MFSD2A介导的转运对于神经元膜树枝化和磷脂成分的维持至关重要。

主要易化超家族(MFS)蛋白构成了最大的二级活性转运蛋白家族。MFSD2A是一种非典型MFS蛋白,因为它运输大的两亲性溶固液。其他已知的MFS溶固转运体只有MFSD2B,Spns2和LplT。除LPC-DHA外,MFSD2A还可转运其他多种溶固液,前提是它们已酯化成两性离子头基或带有额外阴离子基7,23的两性离子。鉴于LPCs的两亲性,我们假设MFSD2A通过将这些单酰基脂质从双层小叶的外部翻转到内部来转运这些单酰基脂质。目前已知的MFS结构中,只有LtaA使用了类似的机制,但其底物是一种二酰基脂质。MFSD2A介导转运的分子基础以及MFS蛋白如何适应转运溶质还知之甚少

2021年7月16日,美国哥伦比亚大学生理与细胞生物物理学系Filippo Mancia教授,在Nature在线发表题为“Structural basis of omega-3 fatty acid transport across the blood–brain barrier”的研究论文,该研究结合使用单粒子低温电子显微镜(cryo-EM)测定展示了MFSD2A与溶血磷脂底物复合物的结构。与功能分析和分子动力学模拟相结合,揭示了Na+结合与底物通过细胞内闸门的横向运动相耦合,该闸门向膜内小叶开放

文章确定了GMFSD2A的底物结合结构呈向内构象,并用分子动力学模拟揭示了底物与Na+结合之间的相互作用细节。我们提出一种机制中MFSD2A始于上方apo构象。在这里,细胞外钠+瞬变与E312状态,随后结合D92位移后的LPC headgroup衬底状态。这引发一个构象的变化的内部状态,LPC头基从E312过渡到胞内通道,而尾基仍然与疏水囊结合,这在低温电子显微镜结构中可以观察到。这导致Na+释放到细胞内环境和部分关闭细胞内闸门。最后,溶固液尾巴被释放到膜的内部小叶中,细胞内闸门关闭,允许MFSD2A转变回向外的构象。向内和向外的状态之间的转变可能部分是由疏水插头和细胞外域间静电网络的构象重排介导的。

考虑到胞外溶液的氧化环境,预测观察到的二硫交联在整个转运周期中都保持着,这增加了MFSD2A可能使用一种微妙的典型摇臂开关机制的可能性。这可能涉及到一个向外的构象,较少暴露于细胞外溶液,部分开放的膜。考虑到MFSD2A底物的两亲性,这种适应性并不完全令人惊讶,而且可能有助于单酰基链脂类的选择性进入。此外,底物通过TM5和TM8之间的横向开口释放,虽然不是典型的,但考虑到MFSD2A底物的化学性质是合适的。最近,其他转运亲脂性底物的MFS成员也提出了类似的机制。鉴于膜可能在这一机制中发挥了重要作用,未来的研究应探讨脂质组成对MFSD2A介导转运的影响。
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