48. 理性化学合成有没有极限？
Are there limits to rational chemical synthesis?

合成化学是利用化学反应构筑具有特定结构和功能物质的科学, 所谓的理性化学合成(rational chemical synthesis)就是人类通过化学理论精心选择一系列标准化学反应步骤来生产特定的化合物，也就是在一定的理论工程设计下所完成的合成化学。根据化学合成的发展，化学家们已经能够从适当比例的化学药品出发通过标准的化学反应步骤，随心所欲地合成各种物质材料的分子。所以，现代化学合成的理论和技术认为，目前在微观层次上没有合成不了的分子[1]。不仅如此，很多理性化学合成方案已经可以通过安全高效、经济节约、环境友好的标准步骤获得高产率的化合物，这无疑构成了合成化学领域最成功的经典案例（如尿素的合成、尼龙及塑料的合成、磺胺类药物的合成、人工胰岛素的合成等等[1]）。然而理性化学合成方法是否没有任何理论和技术限制，最终可以用来合成自然界的所有物质体？这就是本科学问题所要弄清楚的一个重要疑问，也就是说理性化学合成有没有物质合成的极限？换句话讲就是理性化学合成是否可以人工合成自然界的任何物质？

图1 传统化学合成

显然从目前的理论和技术来看，化学合成并不能随心所欲地合成人类想要的物质，在微观分子层次也许利用原子可以生成任何小分子，但随着合成分子越来越大[2]，化学工程设计的理性化学合成步骤对大分子合成的控制越来越困难，比如随着分子越来越大，大分子的空间堆积和宏观形状也越来越难以精确控制（比如有些高分子、超材料根本就难以有效合成），人类还无法设计合成小分子层次以上（不仅是通过打断或形成化学键的化学合成，而是要在范德瓦尔斯力基础上构建微观结构）的特定的有机结构，如酶、氨基酸、蛋白质、DNA、细胞乃至器官和生命体等等，所以理性化学合成的极限目前看来也是非常明显的，就是在介观物质合成领域需要发展新的工具和方法来合成更大、更多的具有实际应用价值的特定物质（纳米尺度的化学自组装技术）。显然在自然界的生物体内，这些理性化学工程所不能合成的物质每天都在生物体内大量而准确地被合成(见图2)。

图2 生物体内蛋白质分子的合成

咱们暂且抛开理性化学合成中“理性”的常规含义，目前合成化学的巨大成功归结于人类对各种化学反应的不断尝试和经验总结以及不断地试错改进，从无机物全合成到有机物的全合成再到自然界天然产物的人工合成，以及到具有生物活性的生物大分子物质和药物等的化学合成，人类在化学合成方面已经取得了很多具有标志性和代表性的物质合成成果，并发展了化学合成多种不同类物质的标准步骤。但是在利用目前所谓的化学反应中标准而成功的化学反应（如化合反应、分解反应、置换或取代反应、加成和消去反应、聚合反应、氧化和还原反应等等）进行复杂物质的大分子合成的时候，化学合成所遇到的最大的复杂性困难就是模型标准或步骤设计会因为催化剂和局域环境的不同而展现非常复杂的反应过程和反应机理，合成结果和产出率往往是传统的化学合成设计难以控制的。所以在大分子合成方面必须发展更可靠的构筑理论和技术来生产具有生物活性的有机物、具有特定功能的纳米超材料、具有特定活性的药物等等。而此时“理性”一词就具有了新的含义[3]，不仅仅是指通过特定理论模型设计的标准反应步骤，而是包含了特定合成前驱物具有的某种“理性目标”的合成特征（不是靠偶然和经验而是靠合成物的理性目标自发地参与到合成过程中[3]），从而可以“目标可控”地在特定化学环境中（如空间网络结构、超表面结构中、特定电场磁场中）通过参与物自我“目标”的指导自动组装而形成更大更复杂结构的分子或物质（参考科学问题18化学自组装的未来）。

图3“点击”化学合成示意图

然而什么才是这种理性自组装机制的一般理论[4-6]，目前在多体复杂系统面前还没有任何一个普适的简单理论可以给出指导化学实验的理性合成，除了第一性原理的一个实际上完全无法求解的薛定谔方程，化学合成依然需要靠经验和不断摸索来解决不能合成的生物大分子和复杂结构物质体的问题，从化学诺贝尔奖的发展来看，无论是2010年有机合成中的钯催化交叉偶联反应，还是2013年的复杂化学系统多尺度计算模型，还是2016年合成“超微型”分子马达，2021年的不对称有机催化合成，或是2022年的点击化学和正交化学合成等等都不是在发展合成化学的普适理论模型或标准的合成策略，而仅仅是某一类功能性复杂物质体合成方面的理论理解和经验模型或经验总结。所以在缺乏普适化学合成理论的背景下，理性合成化学到底最终能不能在“理性、高效、高选择性、原子经济性、环境友好、低能耗、可持续地创造具有无限可能的分子结构和具有丰富功能的新物质”的发展目标下，人工合成更大的生物分子、超构材料、功能材料和特定药物等大分子及高分子层次以上的物质[4-6]，目前并不清楚。从合成化学的发展来看，理性化学合成的物质界限由于合成理论的复杂性而显得模糊不清，能否通过适当的理论设计有效合成更大分子层次以上具有更为复杂结构的物质，现在依然是一个无法确切回答的问题。

图4 典型的理性化学合成的构筑过程[6]

图5 分子机器或马达(molecular machines and motors)示意图

主要的参考文献：
[1] 许正双, 叶涛, 是否存在合理化学合成的极限? 科学通报，2017 年 第 62 卷 第 21 期： 2313-2322; 康强 等，合成化学的研究前沿和发展趋势，中国科学基金, 2020, 34(3) 358-366.
[2] Lawrence T. Scott, Margaret M. Boorum, Brandon J. McMahon, et. al.,  A Rational Chemical Synthesis of C60, Science, 2002, 295(5559)1500-1503; Noriya Seiki,1Yoshiaki Shoji, Takashi Kajitani, Rational synthesis of atomically precise graphene nanoribbons directly on metal oxide surfaces, Science, 2020, 369(6503) 571-575.
[3] Dana Fisman, Orna Kupferman, Yoad Lustig, Rational Synthesis, arXiv:0907.3019.
[4] Omar K. Farha and Joseph T. Hupp, Rational Design, Synthesis, Purification, and Activation of Metal−Organic Framework Materials, Acc. Chem. Res. 2010, 43, 8, 1166-1175.
[5] Biao Xu, Gang Zhou, Xun Wang, Rational synthesis and the structure-property relationships of nano heterostructures: a combinative study of experiments and theory, NPG Asia Materials, 2015, 7(3) e164.
[6] Rational Design, Synthesis, Purification, and Activation of Metal−Organic Framework Materials, Acc. Chem. Res. 2010, 43(8) 1166-1175; T Wakisaka, K Kusada, D S Wu, et. al., Rational Synthesis for a Noble Metal Carbide, J. Am. Chem. Soc. 2020, 142(3) 1247–1253; Synthesis meets theory: Past, present and future of rational chemistry, Physical Sciences Reviews, 2017, 2(12) 20170134.