文献来源  Qin P, Qin T, Liang L, et al. The role of mitochondrial DNA copy number in cardiometabolic disease: a bidirectional two-sample mendelian randomization study. Cardiovasc Diabetol. 2024;23(1):45. Published 2024 Jan 28. doi:10.1186/s12933-023-02074-1elzer 

    研究背景  

线粒体是细胞的“能量工厂”和自由基代谢中心，线粒体功能与线粒体DNA（mtDNA）的数量和质量紧密相关。线粒体DNA的数量，即线粒体DNA拷贝数。mtDNA拷贝数变异引起线粒体功能紊乱，与衰老及多种疾病如糖尿病、心血管疾病、神经系统疾病和肿瘤等密切相关。细胞基因组DNA抽提试剂盒获得的DNA中包含了基因组DNA和线粒体DNA。研究人员一般利用每个细胞中线粒体DNA拷贝数（例如：300拷贝/细胞）作为一个相关研究参数。

外周血游离线粒体DNA（circulating cell free mitochondrial，ccfmtDNA）：是血液中游离细胞外的线粒体DNA，其来源可能有内源性和外源性两条途径，一方面源自于体内肿瘤组织的凋亡、坏死或肿瘤细胞的内分泌作用；另一方面可能来源于体外凝血过程中白细胞的释放。ccfmtDNA可作为一种非侵袭性的潜在适用性较大的肿瘤标志物。科研人员一般利用每毫升血液或每毫升血清中游离线粒体DNA拷贝数（例如：300拷贝/1mL全血、300拷贝/1mL血清）作为一个相关研究参数。

    研究概述  

【研究方法】

入组志愿者：全基因组关联研究（GWAS）分析了英国生物银行中395,718名主要为欧洲血统的参与者的线粒体DNA拷贝数。进一步验证研究参考了2022年Longchamps等人发布的研究成果，该成果基于基因组流行病学中心心脏与衰老研究联盟（CHARGE）和英国生物银行（UKB）中465,809名白人的线粒体DNA拷贝数相关的GWAS汇总数据。

双向孟德尔随机化框架研究设计概述：共进行了16次孟德尔随机化（MR）分析，以研究线粒体DNA拷贝数与心血管代谢疾病（包括肥胖、高血压、血脂异常、2型糖尿病、冠状动脉疾病、中风、缺血性中风和心力衰竭）之间的双向关联。

关于2型糖尿病（T2DM）：通过选取与线粒体DNA拷贝数密切相关的特定单核苷酸多态性（SNPs）作为工具变量，本研究旨在探索线粒体DNA拷贝数与2型糖尿病风险之间的潜在因果联系，并进行了反向探究，使用与2型糖尿病风险相关的SNPs预测线粒体DNA拷贝数的变动。这一过程假设如果线粒体DNA拷贝数与2型糖尿病有因果关系，则相关SNPs也应与糖尿病风险相关，反之亦然。

为确保研究结果的可靠性，考虑到可能存在的混淆因素，本研究采用了多种统计方法，如逆方差加权（IVW）、加权中位数、MR-Egger等，以增强结果的稳健性并尝试纠正偏倚。这些方法助力于更精确地评估线粒体DNA拷贝数与2型糖尿病风险之间的因果关系。

 图：双向孟德尔随机化框架研究设计概述，用于研究线粒体DNA拷贝数对心血管代谢疾病的因果效应。

【研究结果】

遗传预测的线粒体DNA拷贝数与心血管代谢疾病的关联

6694个单核苷酸多态性（SNP）与线粒体DNA拷贝数呈现相关性。经过筛选，排除了因高度连锁不平衡（LD）而可能产生的干扰，最终确定了62个SNP与线粒体DNA拷贝数及心血管代谢疾病具有相关性。采用正向孟德尔随机化（MR）分析的结果表明，线粒体DNA拷贝数与多种心血管代谢疾病的风险因素，包括肥胖、高血压、血脂异常、2型糖尿病（T2DM）、冠状动脉疾病（CAD）、中风、缺血性中风和心力衰竭之间并不存在显著的关联性。

遗传预测的心血管代谢疾病与线粒体DNA拷贝数的关联

分析发现，血脂异常与线粒体DNA拷贝数的降低显著相关（β=-0.060，95% CI -0.044至-0.076；P=2.416e-14）。此外，对心血管代谢疾病整体的分析也揭示了其与线粒体DNA拷贝数降低之间的潜在因果联系（β=-0.021，95% CI -0.003至-0.039；P=0.025）。通过敏感性和重复性分析，这些发现被证实具有稳定性，强化了心血管代谢疾病与线粒体DNA拷贝数之间可能存在的因果关系。

 线粒体拷贝数变化量与年龄关系

  本文提示  

这项研究通过孟德尔随机化方法探索了线粒体DNA拷贝数与心血管代谢疾病之间的关系，并未发现二者存在直接的因果联系。然而，研究发现血脂异常和冠状动脉疾病（CAD）可能会导致线粒体DNA拷贝数减少，暗示线粒体DNA拷贝数可能作为这些状况的生物标志物具有应用潜力。