肿瘤免疫疗法，在国内也被称为“生物疗法”、“细胞免疫疗法”或“自体血活化疗法”等等。其本质上来说就是试图增强人体本身的免疫系统，以清除体内的肿瘤细胞，其实现途径有免疫检测点阻断剂药物和免疫细胞疗法等形式。

肿瘤免疫疗法给人感觉是一种带玄乎色彩的新名词，其实它的历史相当悠久。最早甚至可以追溯到120年前，一位美国医生科雷（William B. Coley）在对恶性肿瘤的治疗中，大胆的采用了向肿瘤内部注射病菌的方式。其相应的论文成果（如图1）《通过反复接种丹毒治疗恶性肿瘤：附十例》

（The treatment of malignant tumors by repeated inoculations of erysipelas: with a report of ten original cases）发表于AMERICAN JOURNAL OF THE MEDICAL SCIENCES（2014IF=1.839） ，至今在Web of Science中已经获得485次引用。Coley医生发明的这种疗法虽然起步跌跌撞撞，一直受到当时科学家们广泛的质疑，但却开创了肿瘤免疫治疗的先河。细菌的抗肿瘤活性也为人们所认识，其潜力也被不断地挖掘，直至今天。

图1 William B. Coley发表于1893年的美国医学科学杂志开创免疫疗法先河的论文

因此，肿瘤免疫疗法并非科研界的新名词，其背后有着悠久的历史。借助于SCIE数据库，通过对肿瘤免疫疗法的检索，我们获得了45,000余篇论文。但通过对SCIE逐年收录文章数量的分析，可以了解到该疗法自首次出现后，一直处于低谷：由于可重复性差、疗效未达到预期等原因，再加上手术、化疗、放疗等技术异军突起，免疫疗法自发现起就被打入了冷宫，每年只有不足百篇的发文量。直到90年代，因其他疗法的瓶颈以及科研界对免疫系统不断深入的认识，肿瘤免疫疗法又重新成了世界范围内研究的宠儿，相应的论文产出也有着迅猛的增长，且直至今日，热度也从未衰减（如图2）。

图2 肿瘤免疫疗法相关论文产出趋势（取1966-2016年）

数据佐证了肿瘤免疫疗法绝不是“淘汰技术”，随着时间的推移，其重要性反而越来越凸显。放眼全球，世界上科研大国与强国，以及诸多大学与研究机构都积极投身肿瘤免疫疗法的相关研究，并产出了丰硕的成果。其中美国占据了论文数量的半壁江山，德国、日本、中国、意大利、法国、英格兰、荷兰也有一定量的产出（如图3）。

图3 肿瘤免疫疗法的论文主要产出国（取前8位）

图4展现了SCIE数据库中收录该技术论文量最高的8家机构，可以看到除排名第5的法国国家健康与医学研究院外，均为美国的科研机构或高校：美国卫生研究所、美国癌症研究所、加州大学系统、哈佛大学、安德森癌症中心、宾夕法尼亚高等教育的联邦系统以及纪念斯隆-凯特琳癌症中心。

图4 肿瘤免疫疗法的论文主要产出机构（取前8位）

2011年9月30日，美国洛克菲勒大学的免疫学家和细胞生物学家拉尔夫•斯坦曼（Ralph Steinman）罹患胰腺癌逝世。他的死讯让2011年诺贝尔奖显得有点尴尬与特殊：三天后诺贝尔奖委员会在不知其去世的情况下宣布拉尔夫•斯坦曼获得当年生理学或医学奖以表扬他“发现树突状细胞和其在后天免疫中的作用”。风波过后最终委员会决定维持授奖，拉尔夫•斯坦曼成为史无前例的唯一一位过世后获诺贝尔奖的学者。

拉尔夫•斯坦曼是树突细胞(Dendritic  Cell，简称DC)的最早发现者（如图5），晚年致力于基于树突细胞的肿瘤疫苗的研发。他还利用自己研发的疫苗成功地将生命延长了4年（原本他生命最后的时间被医生认为只有一年）。这种方法与魏则西最后接受的”DC-CIK”细胞疗法类似。
 

图5 拉尔夫•斯坦曼与他发现的树突细胞(DC); 图片来源：Wikipedia,nobelprize.org

然而，拉尔夫•斯坦曼生前也知道，DC细胞疗法并非对所有人都可行，其更偏向于个体精准化治疗，对不同类型病患疗效差异化显著。事实上与之相似的“DC-CIK”细胞疗法目前为止，仍没有大规模临床实验证明该疗法确实有效，因此国际上也未实现临床治疗的推广。

三、肿瘤免疫疗法新秀：CAR-T细胞疗法

使用我们自身的免疫系统来对抗肿瘤并不是一个全新的方法，各种细胞免疫疗法有具体适应症，也有副作用，迄今均非独立疗法而是辅助疗法。但在利用免疫疗法对抗肿瘤的道路上，CAR-T细胞疗法（Chimeric  antigen receptors- T cells，嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）却为肿瘤治疗带来了新的希望。CAR-T细胞疗法在一些特定临床试验中表现突出，虽然尚未正式获得FDA批准，有很多改进空间，仍不失为一种具有巨大潜力的疗法。

针对”DC”以及”CAR-T”两种潜力差异巨大的细胞疗法，通过中美相应论文成果的对比分析，能让我们更好的了解中美的研究重点与差异。借助于SCIE，我们对2000至2016年中美在这两个疗法领域的论文成果做了对比分析。其中 DC细胞肿瘤免疫疗法美国论文整体数量为4010篇，我国为959篇，总量基本为5:1的比例。从趋势图可以读出美国近年论文上升势头放缓且有波动，而我国论文产出保持迅速增长，这在一定程度上反映了在美国对DC细胞疗法失去积极投入的同时，我国逐渐成为DC细胞疗法研究的主力军（如图6）。

图6 中美DC细胞肿瘤免疫疗法相关论文产出数量及趋势的对比（2000-2016年）

而肿瘤免疫疗法新秀CAR-T细胞疗法，美国论文数量为530篇，我国仅为52篇，比例即使相对DC细胞疗法来说也很悬殊。且从论文发表趋势来看，美国研究产出近年呈现爆炸式增长，而我国在CAR-T细胞疗法研究领域相对来说起步较晚，且产出不足（如图7）。

图7 中美CAR-T细胞疗法相关论文产出数量及趋势的对比（2000-2016年）

四、小结

通过对SCIE相关肿瘤免疫疗法论文的客观分析与解读，揭示了肿瘤免疫治疗既非万能的“神话”，亦非丧德的“骗局”，其作为人类对抗肿瘤的新途径，既有着悠久的历史，又具有巨大的潜力，特别是近两年以PD-1/PD- L1抗体药物为代表的Checkpoint抑制剂在几大肿瘤适应症中的成功应用，给予大众在肿瘤治疗上新的希望。

世界范围内各国相关研究机构与大学对肿瘤免疫疗法不断探索，不断取得新的成果与进展。但同时也要认识到，事件中涉及的肿瘤免疫细胞疗法走向真正临床应用仍然任重道远。我们期待着科学家们的努力，能够使我们在战胜肿瘤细胞道路上不断向前迈进。