就在今晨更新的Cell杂志主页上，笔者赫然看到了一则讣告，仔细一看原来是提出过有关癌症发生“二次打击”假说的“肿瘤学杰出人物”Alfred G. Knudson逝世。Alfred G. Knudson是1922年8月9日出生于美国加州洛杉矶，逝世的时候距离他94岁的生日只差一个月。

Cell发布的讣告截图

Alfred G. Knudson（艾尔弗雷德·克努森）被誉为是“肿瘤遗传学领域的孟德尔”（Mendel of cancer genetics），他因为在1971年提出肿瘤发生的“二次打击”学说（‘‘two-hit’’ hypothesis）或者称为以他名字命名的“Knudson hypothesis”而广为学界所知，Knudson也因此获得了1998年有“诺贝尔风向标”之称的“拉斯科临床医学奖”（Albert Lasker Award for Clinical Medical Research），他还于2004年获得了有日本诺贝尔奖之称的“京都奖”（Kyoto Prize）。此外，Knudson还是美国科学院院士、美国科学与艺术院院士，他还曾是美国人类遗传学会主席。

Alfred G. Knudson是于1944年在加州理工学院获得学士学位的（这一年埃弗里用实验证明DNA是遗传物质），他起初是准备学习物理的，但是他随即意识到这个领域很多重要的东西已经被发现了，从而转到生物学，更确切的说是遗传学，因为他的数学基础相当好。Knudson对遗传学的热情可能打动了当时在加州理工任教的现代遗传学领军人物托马斯·摩尔根（Thomas Hunt Morgan），因而Knudson在Morgan实验室有过一段时间的训练。本来Knudson是想着留在Morgan实验室拿一个博士学位的，但是由于“二战”的原因，他决定加入海军，因为这样可以有助于他训练成为一名医生。然而Morgan认为加州并没有好的医学院，转而建议Knudson去哥伦比亚大学——这里曾是他创建大名鼎鼎的“Fly Room”的所在地。由于可能预见到Knudson将来会在医学领域大有可为，因此加州理工的几名顶尖级教授Morgan（因发现基因连锁互换定律而获得1933年诺贝尔生理或医学奖）、鲍林（Linus Pauling，1954年因化学键方面的工作获得诺贝尔化学奖，1962年还获得诺贝尔和平奖）和Carl Anderson（因发现正电子而获得1936年诺贝尔物理学奖）共同给他写了推荐信，这恐怕是史上最有分量的推荐信了。

Knudson进入医学院的那段时间正好刚DNA被证明是遗传物质，然而很显然当时的学生们在学校还尚未了解到这一重大发现，随后他又认识到作为医学院的学生应该多掌握一些基础科学知识。此后Knudson决定到纽约医院的儿科进行住院实习，因为儿科可以使得他能够将遗传学和发育生物学联系起来。在这一时期，他又获得了Memorial Sloan Kettering Cancer Center提供的一次实习机会，正是这一个月的经历改变了他的一生，在这个地方他接触到了大约20个患有癌症的儿童，其中大部分可能都最终无法存活下来。

在“朝鲜战争”期间，Knudson又回到部队，作为当年海军支持他到医学院学习的一种回报，他被安置在了位于堪萨斯州的赖利堡（Fort Riley, Kansas）基地，成为了一名隶属于军队体系的儿科医生，两年间他在基地照料了1500名新生儿和青少年。可能Knudson总是觉得“科学正在从他身旁飘过”（science was passing him by）而有些不甘心，他最终还是回到了加州理工选择了生物化学和遗传学作为自己的研究方向，1956年他获得了博士学位。

Knudson最初的学术生涯是在杜阿尔特市希望医疗中心（City of Hope Medical Center, Duarte）开始的，在那他领导着一个儿童肿瘤小组和生物系。1966-1969他又成为了纽约州立大学基础科学院的副院长。后来他又move到休斯顿安德森癌症中心，在这他有效的运用了治疗儿童视网膜母细胞瘤的详细记录进行统计分析，从而发展了他后来提出的“二次打击”学说，并且成为了生物医学研究生院的院长。1976年他又加入了费城福克斯·蔡斯癌症中心一直持续到他去世。

1976年Knudson与Anna Meadows结婚。Anna是费城儿童医院的一名儿科肿瘤专家，据说因为她最先爱上了“二次打击”学说然后爱屋及乌才爱上Knudson从而嫁给他的。

Knudson与Anna Meadows

“二次打击”学说的最早提出是在Knudson通过对儿童视网膜母细胞瘤的发病率分析的基础上得出的假说。他认为，此病的发生是两次突变的结果，第一次突变发生于生殖细胞，第二次突变发生于出身后的体细胞，后来分子生物学层面的证据证实了这一假说。“二次打击”假说的本质是视网膜母细胞抑癌基因Rb1的一对等位基因都发了突变而导致的。虽然这一假说目前看来似乎很简单，但是不可否认这个假说仍然带给科研人员很多启发，也具有一定的指导意义。“二次打击”假说是1971年正式在PNAS上提出的，详见下图：

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2016-cell-讣告-Alfred G. Knudson.pdf