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来自高酸性毒湖的潜在的抗癌天然产物柏克利酸
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柏克利坑(Berkeley Pit)曾是位于美国蒙大拿州的比尤特露天铜矿。它有一个一英里长半英里宽，近似深度为1780英尺约合540米的湖。湖泊里流淌着30000000000加仑的金属污染的水，酸度达到pH 2.5。尽管湖水高度酸性，而且里面充满了有毒的重金属，但也长满了奇异的菌类。
一般认为，在有毒的水中，正常形式的水生生物难以生长，但这里已被证明它是一个具有丰富的独特和不同的真菌、藻类、细菌的环境，可以提供了不寻常的分子以供研究人员用于药物开发。这种艰苦的环境中被证明是一个不寻常的微生物产生新的生物活性代谢物的来源。
2006年，Montana理工大学化学系Andrea A. Stierle,* Donald B. Stierle和Kal Kelly报道从柏克利露天铜矿坑湖水penicillium fungus中分离得到一种新的螺缩酮，他们给它命名为柏克利酸(Berkelic Acid)，初步试验表明这种微生物来源的螺缩酮对卵巢癌细胞株OVCAR-3体外抑制浓度达到纳摩尔级，有报道称是色烷caspase和金属蛋白酶MMP-3抑制剂。
Auckland大学教授Margaret Brimble打算合成柏克利酸，人工合成化学结构复杂的柏克利酸会帮助研究人员开发了一个治疗卵巢癌的抗癌药，同时也可以更好地了解分子如何发挥功能并且为进一步研究提供一个现成的来源。已从Marsden基金会获720000美元资助，计划在用三年的时间开展这项研究。2012年1月，在JOC发表了他们合成柏克利酸的论文。Margaret Brimble等证明插入的C-18位甲基具有挑战性，并介绍了用三种不同的方法安装这一官能团的立体化学研究。他们最初设计的用Horner-Wadsworth-Emmons/oxa-Michael方法建立柏克利酸核被证明是不成功的。然而，通过向氧鎓离子引入一个甲硅烷基烯醇，然后采用一勺烩脱苄基/缩酮化/热力学平衡的方法，提供了作为单一非对映异构体柏克利酸核的四环结构。
2009年，Brandeis大学的Snider BB和Zhou J进行了柏克利酸的合成研究。尽管斯奈德“13步”合成路线并不是一条最佳途径，但确实向世界同行提供了深入了解这一潜在抗癌药物全合成的途径和方法。
2012年，Fañanás FJ、Mendoza A、Arto T、Temelli B和Rodríguez F等报道了柏克利酸的规模化全合成。
附部分研究文献
1.Scalable total synthesis of (-)-berkelic Acid by using a protecting-group-free strategy.
Fañanás FJ, Mendoza A, Arto T, Temelli B, Rodríguez F.
Angew Chem Int Ed Engl. 2012 May 14;51(20):4930-3. doi: 10.1002/anie.201109076. Epub 2012 Apr 4.
2.Formal synthesis of berkelic acid: a lesson in α-alkylation chemistry.
McLeod MC, Wilson ZE, Brimble MA.
J Org Chem. 2012 Jan 6;77(1):400-16. Epub 2011 Nov 28.
3.An enantioselective formal synthesis of berkelic acid.
McLeod MC, Wilson ZE, Brimble MA.
Org Lett. 2011 Oct 7;13(19):5382-5. Epub 2011 Sep 14.
4.A diastereoselective formal synthesis of berkelic acid.
Wenderski TA, Marsini MA, Pettus TR.
Org Lett. 2011 Jan 7;13(1):118-21. Epub 2010 Dec 7.
5.Total synthesis of berkelic acid.
Snaddon TN, Buchgraber P, Schulthoff S, Wirtz C, Mynott R, Fürstner A.
Chemistry. 2010 Oct 25;16(40):12133-40.
6.A flexible asymmetric synthesis of the tetracyclic core of berkelic acid using a Horner-Wadsworth-Emmons/oxa-Michael cascade.
Wilson ZE, Brimble MA.
Org Biomol Chem. 2010 Mar 21;8(6):1284-6. Epub 2010 Jan 26.
7.A concise synthesis of berkelic acid inspired by combining the natural products spicifernin and pulvilloric acid.
Bender CF, Yoshimoto FK, Paradise CL, De Brabander JK.
J Am Chem Soc. 2009 Aug 19;131(32):11350-2. Erratum in: J Am Chem Soc. 2010 Jun 16;132(23):8223.
8.Introduction of the (-)-berkelic acid side chain and assignment of the C-22 stereochemistry.
Wu X, Zhou J, Snider BB.
J Org Chem. 2009 Aug 21;74(16):6245-52.
9.A Cycloaddition Strategy for Use toward Berkelic Acid, an MMP Inhibitor and Potent Anticancer Agent Displaying a Unique Chroman Spiroketal Motif.
Huang Y, Pettus TR.
Synlett. 2008 May 11;9:1353-1356.
10.Synthesis of (-)-berkelic acid.
Wu X, Zhou J, Snider BB.
Angew Chem Int Ed Engl. 2009;48(7):1283-6.
11.A synthesis-driven structure revision of berkelic acid methyl ester.
Buchgraber P, Snaddon TN, Wirtz C, Mynott R, Goddard R, Fürstner A.
Angew Chem Int Ed Engl. 2008;47(44):8450-4. No abstract available.
12.Generation and hetero-Diels-Alder reactions of an o-quinone methide under mild, anionic conditions: rapid synthesis of mono-benzannelated spiroketals.
Bray CD.
Org Biomol Chem. 2008 Aug 7;6(15):2815-9. Epub 2008 May 28.
13.Biomimetic synthesis of the tetracyclic core of berkelic acid.
Zhou J, Snider BB.
Org Lett. 2007 May 24;9(11):2071-4. Epub 2007 Apr 28.
14.Berkelic acid, a novel spiroketal with selective anticancer activity from an acid mine waste fungal extremophile.
Stierle AA, Stierle DB, Kelly K.
J Org Chem. 2006 Jul 7;71(14):5357-60.
https://blog.sciencenet.cn/blog-297341-570123.html
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