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未曾忘却的挑战―毒扁豆碱背后的小故事

已有 8030 次阅读 2012-3-18 10:02 |个人分类:药物化学教学|系统分类:教学心得| 小故事, 生物碱, 扁豆

毒扁豆(Calabar bean)是生长在非洲西部的具有毒性的豆科植物Physostigma venenosum的种子。1863年,Thomas Richard Fraser爵士发现了毒扁豆的生理作用,1864年,Jobst和Hesse从毒扁豆提取物中分离得到生物碱‒毒扁豆碱(physostigmine),由于人们发现这种具有拟副交感效应的生物碱可以缩小瞳孔,推测其可以用来治疗青光眼,而且这个天然产物分子的全合成对当时全球合成化学家都是具有挑战性的目标。


1932年,黑人青年化学家Percy Lavon Julian重新回到母校DePauw大学任教,他同助手Josef Pikl花费三年的时间,用13步反应完成了毒扁豆碱的全合成。Percy Lavon Julian的学术生涯的转折点出现在他与Josef Pikl在美国化学会志(JACS)发表了一系列文章,其中头三篇文章作者发展了描述毒扁豆碱合成所需要前体化学的step-by-step合成方法。第4篇文章标题为“The Synthesis of d,l-Eserethole”,这个前体d,l-Eserethole是完成毒扁豆碱合成的关键前体,当他打算把这篇文章投给JACS编辑时,世界知名的化学家Robert Robinson爵士(1947年由于在天然生物活性产物尤其是生物碱方面研究的贡献获得诺贝尔化学奖)带领Oxford大学的一批同事发表了一批关于毒扁豆碱全合成的文章。看起来Oxford大学Robert Robinson已经抢先了,这把Percy Lavon Julian连同他的渴望推入了逆境。更糟的是,Robert Robinson有关d,l-Eserethole的化合物性质与Percy Lavon Julian的发现并不一样,他们当中总有一个是错的。因为Percy Lavon Julian相信他的11步合成路线没有缺陷,他改变了自己拟发表的第四篇文章的几句描述:“In a series of ten beautiful papers, Robinson and his co-workers have described syntheses of compounds which they call “d,l-Eserethole” and “d,l-Esermethole”. Their “d,l-Eserethole”is not the compound described in this communication as d,l-Eserethole, and the constitution of which can hardly be questioned. We believe that the English authors are in error, that the compound they describe as “d,l-Eserethole” is not the substance that we are describing for the first time the real d,l-Eserethole.”要知道,那时候还没有核磁共振谱、质谱和X-射线衍射等仪器设备和分析检测技术!

Percy Lavon Julian大胆挑战这样一位著名的化学家Robert Robinson而没有给自己留下任何退路,如果他和Josef Pikl错了,他们的作为科学家的未来将笼罩着怀疑而且职业生涯也将结束。挑战的最终结果出现在第5篇也是最后一篇论文的标题上,“The Complete Synthesis of Physostigmine”,在这篇文章中,Percy Lavon Julian和Josef Pikl确切地证实他俩关于d,l-Eserethole和毒扁豆碱的合成路线是正确的,而Oxford大学Robert Robinson的合成路线是错误的。Percy Lavon Julian最终在科学界做出了应有的成绩,他的论文受到了全球化学家的关注。遗憾的是,尽管做出了这样巨大的科学贡献,由于种族和大学财政问题,黑人青年化学家Percy Lavon Julian还是被DePauw大学解雇了。

Percy Lavon Julian(1899年4月11日-1975年4月19日)是一名非洲裔美国化学家,也是从天然药用植物寻找化学合成药物的先驱。他是第一个合成天然产物毒扁豆碱的化学家,并率先在工业上用从植物甾醇和豆甾醇等大规模化学合成的人类激素、甾体、孕酮、睾酮。他的工作奠定了类固醇药物产业,生产可的松、其他皮质激素治疗药物、避孕药丸。他后来开办了他自己的公司,从墨西哥野生山芋合成类固醇中间体。他的工作帮助大型跨国制药公司降低了激素中间体的成本。

Percy Lavon Julian一生中获得超过130个化学专利。Percy Lavon Julian是第一位获化学博士学位的非洲裔美国人,他的父亲是奴隶的儿子。他作为第一个非洲裔美国人化学家被选入美国国家科学院的科学家,也是继David Blackwell之后第二个进入国家科学院非洲裔美国人。



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