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（本文部分图片可能引起不适）

一个家庭最大的不幸，莫过于孩子一出生就患上了不治之症。看着儿子哈桑不断冒出水或血疱、皮肤脱落、糜烂，这位父亲不知在深夜痛哭过多少次。为了避免受到外界刺激，他不得不用保鲜膜、卫生纸等将儿子全身包裹起来。可当哈桑熬到7岁时，他已经失去了全身80%的皮肤，濒临死亡。而一场前所未有的医学尝试，拯救了这个“蝴蝶男孩”的脆弱生命，创造了生命的奇迹。

哈桑，一个从出生起就要承受剧痛的苦命儿。刚从母亲的肚子落地没几天，他的身上就开始长水疱了。而这些水泡一碰就破，破了就显现出鲜红色的皮肤，偶尔还会流血。他的父母见状赶紧将小哈桑送进医院，焦虑地等待医生的结果。

反复诊断后，医生告诉他们一个不幸的消息：小哈桑患了遗传性的交界性大疱性表皮松解症（JEB）。这种罕见的疾病，会使皮肤非常脆弱并容易起泡。大概200万人里才会有一个人出现这种变异。就好比昆虫的翅膀一样脆弱，因而患童也被叫做“蝴蝶儿童”。不光是水疱、他的皮肤还会时不时长出血疱、甚至是大面积的糜烂。等结痂愈后，又出现菱缩性的瘢痕，使皮肤老化得很快。

就这样，灾难毫无预兆地发生在这个小男孩身上。患病前两年，父母想尽方法想为自己挚爱的儿子减轻痛苦。他们给世界各地的专家写信，去医院做了无数次的检查。然而这并没有多大用处，留给哈桑是一副无比脆弱的皮肤。本是简单的摩擦，到了哈桑身上就成了一道酷刑。因为一不小心碰到就会起疱，产生烧伤般的剧痛。

他们只能每天耐心地帮哈桑清理伤口，给他服用止痛药。同时小心翼翼地帮他穿上宽松衣服，用绷带、手套等保护脆弱部位等等。对我们来说很舒服的洗澡，却成了最令哈桑这类患者痛苦的事情。他不能立刻接触水，母亲必须帮他全身裹满纱布，再慢慢帮他擦拭身子。哈桑常常痛得大声哀嚎，求母亲住手。但为避免伤口感染，他的母亲也只好含泪执行。

在家人的精心呵护下，哈桑总算是长到了7岁。但他没有机会上学，几乎没有见过外面的世界。2015年6月的一天，哈桑的病情突然严重恶化了。他的父母赶紧将他送进了德国波鸿鲁尔大学（Ruhr University）附属儿童医院烧伤科。没过多久，他全身60%的皮肤被纱布包裹着，转移到了重症监护病房。

随着纱布一层层剪开，入眼的是那溃烂不堪的皮肤。很快，他就失去了全身上下将近80%的皮肤，只有头部和屁股那里剩整块的皮肤。医生们对此束手无策，只能尽可能多注射一些吗啡帮他缓解痛苦。那么，究竟是什么原因让该病有如此恐怖的杀伤力？

医学上，哈桑罹患的疾病是遗传性大疱性表皮松解症（epidermolysis bullosa，EB）的一种。该类疾病是由基因缺陷导致的，分为单纯型、营养不良型、交界型、kindler综合征型这四种亚型。它们主要是由编码层粘连蛋白（laminin-332，基底膜的重要成分）的基因发生突变所致的。该基因缺陷，会导致患儿自身无法正常合成皮肤所需的蛋白，导致皮肤异常脆弱。因此，与正常人相比，患儿皮肤的韧性、弹性较低。这也是为什么哈桑的皮肤受不了一丁点儿刺激。

除了失去皮肤外，这类疾病还会累及其它器官，包括眼睛、口腔、咽喉等。患儿可能会出现视力障碍、吞咽困难等并发症，严重影响患者的日常生活。又或者使患者永久畸形、变成残疾，甚至死亡。 一直以来，该类病没有特别有效的治疗手段，患儿也无法被彻底治愈。大多数情况，他们只能接受对症治疗，预防和减少各种并发症。

英国一名“大疱性表皮松解症”患儿

当时失去80%皮肤的哈桑，进入药物诱导的昏迷状态，濒临死亡。在此之前，哈桑的主治医生托比亚斯•罗特弗特（Tobias Rothoeft）和同事们尝试了各种对症治疗的方法。

诸如换敷料，用抗生素，插管灌食，植入人造皮肤等都试过了，却都无济于事。无奈之下，医生们决定放弃治疗，认为不可能再挽救这个孩子的生命。然而，哈桑的家人却始终不肯放弃一丝的希望，不断奔走询问。直到医生告诉他们有一种能利用基因编辑，改造皮肤的新方法。

这种新方法的原理很容易理解，就是利用患者的细胞来培养健康皮肤，再移植至伤口上。早在2006年，意大利科学家团队进行了首次尝试：通过在移植的细胞中插入新基因，以此对抗导致疱性表皮松解症（EB）患者的突变。然而，这种实验疗法只在两个病人身上小范围试过。如果哈桑要做的话，得换掉全身80%的皮肤，这是史无前例的尝试。

这种疗法面临着种种的医疗难题，充满着未知的变数。最主要的是哈桑随时都可能在手术中死去。可这也是唯一能拯救哈桑的方法。哈桑的父母，只好忍痛答应了这个治疗方法。2015年7月，医院伦理审查委员会批准了该实验治疗方案，次月获得了当地政府的许可。在这之后，德国科学家联合了意大利科学家着手进行准备。

米歇尔·德卢卡，意大利基因治疗研究者，接到求助后，他赶往德国去救哈桑。图片来源：cbc.ca

研究员在男孩还算完好的腹股沟取出一块比美国邮票大点的皮肤。他们拿它用来培养表皮细胞，其中包括周期性再生皮肤的干细胞。

接着使用基因编辑技术进行纠正，用携带健康基因拷贝的逆转录病毒来感染细胞。并且将携带健康基因的细胞培养成50-150平方厘米的新皮肤。接下来，他们培养生长出超过9平方英尺（0.85平方米）的皮肤并进行移植。

等一切准备就绪后，2015年10月哈桑经历了第一次“换肤”手术。 医生先是小心翼翼地清理干净创面，再将培育的皮肤植入在哈桑的四肢。他的父母焦虑地在手术室外等待，每一秒都经受着煎熬。所幸，哈桑成功熬过了第一次高强度的手术。

不过他的家人们还不能放下心来，因为哈桑术后要连续麻醉12天。这样做的目的是为了使他的四肢保持完全静止，以此帮助皮肤生长。

令所有人激动的是，哈桑度过了艰难的第一关。到了11月，哈桑又进行了第二次“换肤”手术。这次皮肤要被贴回躯干上的剩余部分，主要是背、臀部、左手和肩头。由于长期麻醉的风险实在太大了，所以哈桑这次没有再被连续麻醉。

但这也意味着，他必须承受术后带来的巨大痛苦，以及随时会出现的病菌感染。像在手术移植后的第4天，哈桑的背部有屎肠球菌感染，还好被及时治好了。类似地，2016年1月，医生又针对哈桑空缺的皮肤进行了一次手术修补。主要是肋部、喉部、右腿、右手和肩部。

这一次，哈桑身上又出现了表皮葡萄球菌感染。万幸的是，他的新皮肤又坚强地熬过了这一关。过了5周后，哈桑完成了一次次的“人皮拼图”，换上了80%的转基因皮肤。

哈桑的转基因皮肤

接下来，医生们就担心是否会出现排异反应？令人欣慰的是，哈桑的免疫系统毫无反抗地接受了新皮肤。后来科学家解释称，这些皮肤本是哈桑的一部分，只是进行了改造。

另一方面，人们担心通过逆转录病毒在细胞基因组的随机位点中插入基因可能会导致癌症。还好在哈桑的身上并未发现癌症基因受到影响。与此同时，哈桑的移植手术也解决了一个困扰科学家的难题。也就是，人体皮肤到底是所有细胞都能复制更新，还是少数皮肤干细胞负责更新全部皮肤？

研究员通过追踪插入的基因，以此追踪哪些细胞再生皮肤。结果发现，移植物上的大部分细胞在移植一个月后就消失了，只有少量的长寿细胞（表皮干细胞，也被称为holoclones）形成集群，并生成新皮肤。这也就意味着，后一种猜想是对的。研究者得出结论：在全部皮肤细胞里，大概有5%是皮肤干细胞，它们负责复制、分化、更新所有的皮肤。

左图，取活检的伤口正常愈合，没有像过去那样起一个大水疱。右图，即使揪起皮肤也不再担心弄伤哈桑。

等到2016年2月，在ICU里呆了整整8个月的哈桑痊愈出院了。在手术后的2年里，患者所移植的部位没有水泡。研究员将这些结果撰写成了论文，并于2017年发表在《自然》杂志上。

这项研究结果可能给全球上千名大疱性表皮松解症患者带来好处。尽管有研究者认为它可能并不适合所有人。但至少它提供了正确的治疗方向。

为了保护个人隐私，他的家人尚未将后续的细节公布。不过对哈桑的父亲来说，整个治疗结果就宛如一场梦。

看着哈桑能够成为正常人，健康地跟其他小朋友玩游戏，这位父亲忍不住地落下了眼泪。毕竟这样的场景是他从哈桑确诊以来，连做梦都没有做到过的。

*参考资料

Hirsch, T., Rothoeft, T., Teig, N., & De Rosa, L., et al. (2017). Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature. doi:10.1038/nature24487

Mavilio, F., Pellegrini, G., Ferrari, S., &Capurro, S., et al. (2006). Correction of junctional epidermolysis bullosa by transplantation of genetically modified epidermal stem cells. Nature medicine, 12(12), 1397-1402. doi:10.1038/nm1504

Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells

A boy with a rare disease gets new skin, thanks to gene-corrected stem cells

Aragona, M., &Blanpain, C. (2017). Gene therapy: Transgenic stem cells replace skin. Nature. doi:10.1038/nature24753

用基因疗法改造皮肤，拯救蝴蝶男孩 游识猷 发表于果壳 2017-11-11 16:55