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百年人物无公论

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疫苗是医学史上伟大的发明之一。

它拯救了无数人的生命，甚至消灭了某些顽固的疾病，世界卫生组织还专门将每个4月的最后一周定做世界免疫周。

但人们对疫苗的非议却依然存在，在乙肝这件事上就能体现。

他们以为乙肝不会恶化不具有危险，而对中国1.2亿乙肝病毒携带者视而不见。

1.2亿的数据，意味着乙肝离我们一点都不远。

因为不够了解，我们对于乙肝的恐怖也不够清楚。

我们常说“乙肝三部曲”——乙肝、肝硬化、肝癌，从健康的身体到病恹恹实在太近。

身体冒出黄疸，肝功能受到损害直至衰竭，患病日久容易意识模糊甚至昏迷，死神随时威胁他们的生命。

即使不是直面病魔的折磨，也会面临世人眼光的不善。

病毒携带者们被迫挑起乙肝的重担，他们可能面对的是不近人情的疏远，但又对此无可指摘。

对于感染者，我们还没有办法做到根治。

好在乙肝疫苗的诞生，让我们能够在未来逐步消灭它们。

其实，人们还未完全弄懂乙肝的发病机理。

颇为幸运，在这之前我们就成功研究出了乙肝疫苗。

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美籍科学家布隆博格揭开了疫苗研发的序幕。

1965年，布隆博格正在澳洲大陆研究血清抗原与感染疾病之间的关系。

他在澳大利亚土著人血清中发现一种抗原，这种抗原正常人体内并没有。

他将这种抗原命名为“澳大利亚抗原（Aa）*”。

*注：澳大利亚抗原的研究在乙肝疫苗的研发历史上有着极其重要的地位，布隆伯格凭着这些工作共享了1976年的诺贝尔生理学或医学奖。

巴鲁克·塞缪尔·布隆伯格

他通过一系列研究调查，发现Aa极有可能与乙肝病毒有关。

我们常说的甲肝、乙肝*，可以按传播方式区分。

甲肝以粪-口途径传播，而乙肝通过亲密的身体接触和体液转移传播。

Aa存在于血液中，如果与肝炎有关，绝大可能是乙肝病毒的一部分。

因为作为抗原能够激发人体免疫，起到预防乙肝病毒的作用，Aa很可能是人类研发乙肝疫苗的重要一环。

*注：其他的区别在于，甲肝能治疗痊愈，而乙肝患者会终身携带病毒。

Aa确实启发另一位研究者索尔·克鲁曼。

不过他的研究始终伴有争议，他因为用智力障碍的儿童作为受试者而备受指责。

在了解他的争议人生前，还得了解一下史坦顿岛的威洛布鲁克州立学校，这间为他提供了受试者的学校。

索尔·克鲁曼逝世后，对其一生争议的报道

这所学校本是一间退伍军人医院，从1951年被改为智力障碍儿童学校。

开放后人数就一涨再涨，扩建后有着将近6000名居民住在这里。

学校境况出了名的糟糕，64%的人无法自理，过半的人没有接受过卫生培训。

稠密的人口与糟糕的环境，让这里传染病风行。

史坦顿岛的威洛布鲁克州立学校

当时50多岁的克鲁曼受校方邀请，调查孩子们在校感染传染病的原因。

值得一提的是，克鲁曼可不是普通人，他在业界也是名人。

不仅在纽约大学医学中心工作，著有200多篇科学论文，还拿过国内外许多奖项。

索尔·克鲁曼

他在学校建立了实验室，最初的调查发现，学校内90%的孩子患有肝炎。

他突然意识到，这的环境其实挺适合人体实验，带病血清来源充足、受试者感染成功率也更高。

于是，他选择25名智力障碍儿童作为受试者，注射了乙肝患者血清的孩子们仅有一人没被感染。

关于甲肝与乙肝的差异，便是他通过研究孩子们的症状得出的。

以此写下的文章《传染性肝炎：两种临床上、流行病学上和免疫学上都截然不同的感染》，被誉为乙肝研究史上的里程碑。

这项研究也为他制作疫苗，提供了理论基础。

在多种尝试后，他发现将患者血清稀释后加热，乙肝病毒会被灭活，而表面抗原活性仍在。

这个发现让他兴奋不已，保有稳定抗原而失去活性的病毒有着另一个名字——疫苗。

他先在孩子身上注射疫苗，然后再注射含病毒的血清。

疫苗果然不负众望，为孩子们提供了免疫力，这是人类首次制成乙肝疫苗。

他的成果震撼了当时的医学界，没有人介意他用孩童作受试者。

直到十年后，一位醉心于推动医学伦理学的科学家站出来质疑了他的实验。

医学伦理学认为，实验不该削弱受试者，更何况直接注射带病毒血清。

事情闹得满城风雨，一些媒体甚至报道称工作人员逼迫家长们，不同意就不让住校。

近年国外网站上的一副“疾病横幅”

但克鲁曼晚年自辩时，他认为他的实验并没有剥夺孩子们应有的权益。

孩子们的父母也完全了解试验，他们甚至感觉自己的孩子为社会做出贡献。

而且，克鲁曼时常组织观察实验环境。

据说，因为所提供的环境比起校方好的多，不少家长都是自愿将孩子交托给他。

一边是医学伦理学的卫道者，另一边是利益相关者的自述，几分可信也只有他们自己清楚。

当然，实验的过程总归是收集了感染物，喂给不能自理的孩子以诱发疾病。

再怎么充分的照顾，以孩子为受试者仍在挑战着人们的承受底线。

何况克鲁曼并未研发出足以普及的乙肝疫苗。

稀释加热的方法，固然能将血清制成疫苗。

但显然，在人体血液之中需要注意的远远不止乙肝病毒一种。

克鲁曼为击败乙肝提供了强有力的支持，但专业的事还是交给专业的人吧！

疫苗界的巨擎莫里斯·希勒曼是接下来的主角。

莫里斯·希勒曼

希勒曼所在的默克研究所，对Aa的研究非常上心。

他们想要提取患者血液中的Aa，制成能够稳定使用的血源性疫苗。

这个想法显然比克鲁曼的稀释加热，更加可靠。

而负责起研发工作的，正是希勒曼。

此时的希勒曼年近50岁，已然是成果斐然。

他一生研发疫苗超过40种，现在我们需要接种的常规疫苗中有8种是他负责开发。

曾有人开玩笑说：希勒曼是20世纪救人最多的科学家。

年轻时的希勒曼便着手于疫苗工作

对于这一次的乙肝疫苗，他花了不少功夫。

他从乙肝重病区——同性恋群体中采集乙肝样本，再进行灭活提取工作。

因为担心乙肝样本中不只有乙肝病毒，他进行了多步处理。

他先用pH2.0的胃蛋白酶浸泡18小时，分解血液中的蛋白，乙肝病毒颗粒剩下不足1%。

随后他又用尿素处理4小时，尿素能够分解朊蛋白，朊蛋白在20世纪50年代被发现会引发一系列疾病，必须以防万一。

最后再用1:4000的福尔马林处理72小时，可以有效彻底灭活许多病毒，并再次消灭乙肝病毒。

值得一提，后来在艾滋病被发现后，希勒曼复查了这份疫苗，事实证明，他的小心谨慎是对的，艾滋病毒同样被消灭了。

透射电子显微镜下的乙肝病毒

这些方法每一个都能有效降低乙肝病毒的感染性，三个一起使用可谓是非常谨慎。

不过FDA最终还是否决了他的申请，不批准进行临床实验。

这一方面是接受度的问题，更多是出于安全考量。

毕竟初步的检测结果无论多让人满意，面对带病血液制成的疫苗，大家还是无法淡然处之。

希勒曼在实验室

也许是因为儿时险些丧命于白喉感染，希勒曼对疫苗研究有着强烈的执着。

他决定私底下进行临床实验，从公司内部的中层员工中寻找自愿者参加。

或许当时人类小白鼠们真不怕事，受试者又是直接注射了乙肝患者的血清。

幸好希勒曼严格监控实验流程，并且他的疫苗也确实值得信赖。

他的实验证明，新的疫苗乙肝预防效果高达75%。

饱经磨难的乙肝疫苗终于得到了FDA的认可，获得临床实验的批准，距离上市仅有一步之遥。

1981年，人类历史上第一种商业化的乙肝疫苗取得上市批准。

不过因为昂贵的价格，普及率一直不高。

希勒曼（最右）看着孙女打乙肝疫苗

直到基因编辑技术的推广，乙肝疫苗才迎来真正的春天。

科学家们设法从乙肝病毒中分离出Aa，并将其转入酵母菌中。

利用酵母菌繁殖快的特性，乙肝抗原再也不是什么罕见原料。

原本的血源性疫苗被酵母菌疫苗所取代，普及率也越来越高。

如今乙肝疫苗已经是婴儿出生后疫苗标配，俗称“0-1-6”。

在出生后24小时内打第一针，1个月后再打第二针，距离第一针6个月后再打第三针。

三针就能为人体提供足够的抗体保护。

当疫苗足够普及，我们总有战胜乙肝的一天。

不过大众对于乙肝的认识，却是远远不足。

其实乙肝病毒携带者并非就是乙肝患者，这是两种完全不同的概念。

乙肝病毒携带者可能一生都不会发病*，而且并非所有携带者都有极强的传染性。

还需要通过检测HBV DNA（乙肝病毒DNA）的多寡来界定。

不充足的乙肝宣传，其实对于乙肝病毒携带者而言是不公平的。

希勒曼曾到过中国考察，就因为当地严重的“乙肝歧视”对自己研发疫苗的价值产生怀疑。

*注：现在普遍认为，乙肝病毒不会主动损害肝细胞，只是免疫系统清除病毒，中断它们的复制时伤害到了肝细胞，所以携带者处于乙肝病毒与免疫系统平衡的状态，肝功能是正常的。

除了认知不足，疫苗恐慌也很常见。

疫苗接种时的不良反应确实存在，这些个例被有心人作为案例，当做“疫苗无用论”的支撑。

一些人认为现在没有疾病流行，何必接种疫苗，面对接种后小概率出现的发热、乏力、头疼恶心呢？

且不说世上不存在百分百无副作用的疫苗，若是没有疫苗我们还能像现在这样安全吗？

就以乙肝病毒为例。

一旦建立感染，乙肝病毒会把存储有自己遗传信息的cccDNA储存在肝细胞的细胞核中。

即使病毒全灭，cccDNA也能为病毒再续一程。

乙肝现阶段只能控制无法根植，相比之下预防比治疗更有效。

要真的拒绝疫苗，死亡人数呈指数增长都不算夸张。

最能说明问题的疫苗恐慌案例，莫过于1998年英国的MMR恐慌。

MMR的使用原本已经几近根除麻疹，但一篇发表于《柳叶刀》上的文章，声称MMR会导致自闭。

在这场恐慌中，希勒曼作为MMR的发明者收到数不尽的死亡威胁。

最终结果怎么样？

2011年，欧洲爆发麻疹疫情，26000人感染，9人死亡，麻疹再度风行。

我们生活在现代医学的保护之中，这种幸福或许难以察觉。

在我国1.3亿乙肝病毒携带者中，多数人是70年代、80年代出生的。

那个年代没有良好的医疗环境，全村打预防针来来回回只有三根针头。

如今我们的环境如此，又为什么要主动舍下对抗疾病的武器？

*参考资料

疫苗与科学. 疫苗接种，打还是不打？. 果壳.

Kush Fansiwala. The duality of medicine: the willowbrook state school experiments. The review&debates.

Wolfgang Saxon. Saul Krugman, 84; Led Fight to Vanquish Childhood Diseases. The New York Time, 1995.

Richard Conniff. A Forgotten Pioneer of Vaccines. The New York Time, 2013.

Maurice Hilleman, famousscientists.org.

Tabor, E. ed.. Inactivation of hepatitis B virus by three methods: Treatment with pepsin, urea, or formalin. J. Med. Virol.

The history of vaccines, Hepatitis B. historyofvaccines.org.