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有没想过，镜子里的会是一个镜面世界？

一个与我们左右颠倒的镜面，也是许多文学创作的灵感来源：

两者无比相似，却永远无法重合，甚至可能有着不一样的性格和认知。

其实自然界就真实存在这种现象——手性。

许多自然界存在的化合物分子，原子组成相同，两个分子结构从平面上没有什么不同。

但在空间立体结构上稍有变化，在生理、药理活性上就有可能天差地别。

如同人的左右手，明明是实物与镜像的关系，却不尽相同。

这种形态上的细微差异曾经引发了大型的药害事件。

20世纪60年代，著名的反应停事件便与手性有关。

一种用于缓解孕妇妊娠反应的药，隐藏着剧毒的另一面，导致1.2万海豹畸形儿出生。

沙利度胺（thalidomide）

1953年时，瑞士诺华制药的前身CIBA药厂在尝试开发抗生素时，合成了沙利度胺。

沙利度胺并没有抗生素活性，不过镇静作用却不错。

四年后，另一家西德格兰泰药厂Chemie Grünenthal成功将其作为抑制妊娠反应的药物投入欧洲市场。

Contergan为品牌名，厂商名倒数第二行

大部分孕妇在怀孕6~8周后都会有妊娠反应。

我们常说的食欲不振、喜酸都是妊娠反应，除此外还有头晕乏力、恶心呕吐等系列反应。

她们在早起后第一感觉是恶心想吐，甚至有可能持续整天。

“抑制妊娠反应”，对于孕妇来说绝对是福音。

沙利度胺的镇静作用能缓解妊娠反应，自然受到广大孕妇追捧。

沙利度胺以“反应停”席卷全球，据说光是联邦德国一个月消费量就达到了一吨。

但市场繁荣的背后，却是另一个惊天悲剧。

1960年，欧洲地区的新生儿畸形比率异常升高。

这些畸形婴儿没有臂与腿，或是手和脚连在身体，如同海豹的肢体，因此被称作“海豹畸形儿”。

1年后，澳大利亚产科医生威廉·麦克布里德提出反应停是婴儿畸形的元凶！

这个观点发表在《柳叶刀》杂志上，一石激起千层浪。

麦克布里德所接生的产妇中，就有许多人产下海豹儿，而她们都服用过“反应停”。

与此同时，欧洲和加拿大也已经发现超过8000名海豹儿。

病理学实验也证实了他的观点，沙利度胺对灵长类动物有很强的致畸性。

格兰泰公司迅速收回了市场上所有产品，但1万多名海豹儿已经无法挽救。

1961年，这种药物不再允许销售，而格兰泰公司始终拒绝承担责任。

直到2012年8月13日，在德国施托尔贝格。

格兰泰公司首席执行官为曾经的错误公开道歉，并制作了名为“生病的孩子”铜像。

世人苦等50年换来这看似诚恳的道歉，最终也只能引来了一片骂声。

当时全世界仅有中国与美国幸免于难。

中国当时环境复杂没有引入，而美国是因为一位FDA的审批员弗朗西丝。

弗朗西丝只做了一件伟大的事情，便是坚守本职，不让实验数据不足的沙利度胺进入美国。

麦克布里德是世界的英雄，而弗朗西丝则是美国的英雄。

弗朗西丝受表彰

2010年一篇发表在《Science》上的论文，指出了沙利度胺的致畸机制。

人体存在两种多肽CRBN和DDB1，能产生与四肢发育相关的信号分子。

沙利度胺会与其直接或间接地结合，该蛋白因此失去了作用，导致四肢发育畸形。

研究人员还以鸡和斑马鱼为模型，进行体内实验。

果然，斑马鱼胸鳍和听囊发育异常，同时与四肢发育相关的信号分子表达显著下降。

左边一组斑马鱼，右边一组鸡

不过，沙利度胺的致畸性其实来自于“杂质”。

沙利度胺是典型的手性药物，同时还是外消旋混合物。

所谓外消旋混合物，既是将左旋异构体和与之对应的右旋异构体*混合。

两种异构体虽然都叫做沙利度胺，却有截然不同的两种作用。

*注：一般有S-R构型表示法与L-D构型表示法两种方式，简单辨别化合物是左旋还是右旋。这方面内容可通过自学了解，文中不涉及，同时将统一用左旋代表（S）与（L），右旋代表（R）与（D），若不严谨还请见谅。

理解外消旋混合物的特殊性前，要先理解异构体。

以化合物中的碳原子为例：

许多有机物都是以碳原子为骨架，人体内的氨基酸、糖类分子便都是如此。

只要学过高中化学，就会知道碳原子有着4个化学键，可以连接4个功能基团。

多样的功能基团让有机物多了许多变化。

也因此，多数的有机物具有不对称性，也就是“手性”。

以某个碳原子为手性中心时，会存在两种空间构型。

两种构型的原子构成相同，却互为镜像，无法通过旋转而重合，这便是异构体。

许多有机物不仅仅有一个碳原子，异构体对数会根据碳原子的数量增加而增加。

例如5碳的醛糖就有着2^(5-2)种构型共4对，分别是核糖、阿拉伯糖、木糖和来苏糖。

成对出现的异构体互为镜像，却无法旋转重合

为了区分这些成对的空间构型，需要引入另一个立体化学概念：旋光性。

早在1815年，法国科学家比奥发现某些有机物的水溶液能使圆偏振光的偏振方向发生旋转*。

著名法国科学家巴斯德，随后发现互为镜像的手性分子，能使偏振光发生旋转的方向正好相反。

科学家便将使偏振光向右旋转的称作“右旋异构体”，反之则是“左旋异构体”。

当两者混合时，正好能使偏振现象相互抵消，因此混合物称作外消旋混合物（消旋体）。

*注：狭缝让橡胶细线的圆偏振运动变作线偏振运动，既是一种偏振变化。偏振是指横波能够向不同方向震荡的现象，偏振光既是稳定向一个方向震荡的光波。

左旋异构体和右旋异构体虽然只差一个字，功效却可能天差地别。

沙利度胺就是最经典的案例，它的右旋异构体具有镇静作用，而左旋异构体才是引发致畸性的罪魁祸首。

既然是外消旋混合物，也就说明沙利度胺有着近50%的“杂质”。

一般药物纯度至少要求98%，沙利度胺高达50%如何不致命？

反应停事件在社会上掀起轩然大波，另一方面，也让化学家再度重视不对称药物研究。

供职于孟山都公司的诺尔斯最早实现工业合成手性药物，合成了单一构型的DOPA，用于治疗帕金森病。

DOPA的左旋异构体是治疗帕金森综合症的首选药物，但另一种构型会造成粒状白细胞减少。

这种危害不亚于沙利度胺，会造成败血症一类严重疾病，要不是对手性药物的了解更深入，指不定又是一场药害事件。

威廉·斯坦西斯·诺尔斯

类似的药物还有普萘洛尔，左旋异构体用于治疗心脏病，而右旋异构体用于男性避孕。

生活中常见的还有布洛芬，左旋异构体作为非甾体消炎镇痛药，而右旋异构体药效仅有左旋异构体的1/28，徒增体内代谢负担。

也有异构体之间活性相近的，如抗心律失常药氟卡尼。

或是特殊的如利尿药茚达利酮，右旋异构体具有利尿作用，但会增加血中尿酸。

有趣的是它的左旋异构体又能够促进尿酸排泄，两者按一定比例使用能取得最佳疗效。

手性药物的两面性，完全能在这些零星案例中得以体现，高效的分离技术定能将其好好运用起来。

茚达利酮

2001年的诺贝尔化学奖便是在这一方面取得的突破。

美国科学家诺尔斯、夏普莱斯和日本科学家野依良治，在手性催化氢化反应和手性催化氧化反应领域贡献颇丰。

他们研究通过手性催化剂，促进单一异构体药物的合成。

好比野依良治开发的催化剂，能够达到1：（10^6）的效率，1g催化剂可以合成出1000kg手性产物。

单一异构体药物从此迎来了春天。

上世纪末，手性药物制剂市场也在以惊人的速度膨胀，1993~1995年两年间涨了200亿美元。

美国1980年版的《Pharmacopeial Dictionary of Drug Names》中统计了486种合成手性药物，仅有88种单一异构体药物。

而2005年时的统计数据显示，化学合成新药中约有60%为单一异构体药物。

就连声名狼藉的反应停也有机会“重新做药”。

在1998年时，FDA批准沙利度胺作为治疗麻风性结节性红斑的药物上市。

2006年，又被批准用于多发性骨髓瘤。

在中国市场，也早就投入使用，未来还将作为抗癌药流通。

手性药物之兴盛，还包含了一个问题：左旋和右旋的差异如何决定药效？

如果不拘泥于医药领域，会发现一个有趣的手性现象：

海螺的纹路、一些缠绕植物都是右旋的；

蛋白质分子的空间结构和DNA的螺旋构像也都是右旋的；

自然界存在的糖以及核酸、淀粉、纤维素中的糖单元，也都是右旋构型；

而作为一切生物大分子的基元材料氨基酸，却绝大多数是左旋构型。

……

右旋的DNA以左旋氨基酸为原料，又翻译出右旋的蛋白质。

那为什么不能是左旋的DNA、右旋的氨基酸呢？

科学家曾对默奇森陨石和墨瑞陨石中氨基酸进行分析，氨基酸的2种异构体都存在。

不过左旋氨基酸却比右旋氨基酸多出40%左右，迄今为止，还没有在陨石中发现右旋比左旋多的情况。

这说明宇宙中天然形成的氨基酸就是左旋异构体更占优势。

或许是自然界存在的一些机制，选择性地破坏单一种异构体。

这也难怪物理学家都感慨一句：上帝是个左撇子。

不过物理学家的“左撇子现状”，是因为1957年物理界发生的大事件：物理学家吴健雄实验证明了宇称不守恒。

在1957年以前，物理界普遍认为宇宙的基本规律对左右没有任何偏向性，称之为“宇称守恒”。

但由李政道、杨振宁提出，由吴健雄证明的宇称不守恒却打破了这个认识。

她以一组自旋方向不同的原子做“镜像”衰变实验，观测结果与宇称守恒相违背。

杨振宁、李政道、吴健雄（从左至右）

李、杨两人刚刚提出“不守恒”时，就有许多人以打赌立志。

费曼坚信宇称守恒，还跟人赌了50美元。

布洛赫还说如果宇称不守恒，他就把自己帽子吃掉。

上帝之鞭泡利坚信上帝“不是个左撇子”，还扬言要跟人豪赌一把。

谁知道一年后打脸他的就是他的好弟子吴健雄，幸亏他并没有真的投注。

费曼先生曾经在康奈尔大学的一次讲座上提出了一个问题：

假如我们的通讯设备联系上了外星人，应该如何告诉它哪边是左？

手性或许能给我们答案。

*参考资料

Summer Clover, 在知乎问题“自然界中手性原则的起源是什么？”中的回答.

朱钦士. 为什么地球上的生物使用左旋氨基酸和右旋糖分子[J]. 生物学通报, 2015, 50(02):17-20.

尤思路. 手性药物及其不对称催化合成的研究进展[J]. 西南军医, 2010, 12(01):109-111.

何煦昌. 手性药物的发展[J]. 中国医药工业杂志, 1997(11):39-44.

张天蓉, 上帝是个左撇子, 科学网.

Sarah Everts. Unraveling Thalidomide's Tragic Effects. pubs.acs.org.

The Nobel Prize in Chemistry 2001, nobelprize.org.