从基因型到表型的遗传调控

——10000个科学难题（农学卷）

基因型是控制生物性状的基因座上特定等位基因的组合，在不考虑具体基因座时可以泛指生物个体的全部遗传组成。与基因型相对的是表型，而表型是指生物个体表现的性状。基因型是表型的遗传基础，但基因型到底如何调控表型？根据遗传信息的传递方向，从基因型到表型的遗传调控主要包括转录、转录后加工、翻译以及翻译后修饰等几个关键环节。虽然以中心法则（central dogma）为主线的分子遗传理论可以提供粗略的解释，但表型的遗传调控至今仍是学界公认的科学难题^[1]。在理论上，表型是体内分子、细胞等微观层次调控的总结果，表型的遗传调控过程几乎涉及体内所有的生命过程，涵盖分子、通路、网络、细胞、器官和个体等多个层次，涉及复杂而精细的多层调控（multi-layer hierarchical regulation）机制。虽然对该难题的研究贯穿了生命科学发展的几个主要时期，但目前仍有诸多机制和细节尚未阐明，距离难题的实质性解决依旧任重道远。

生命科学至今已经历了经典生物学、分子生物学与系统生物学三个主要发展时期^[2]。围绕从基因型到表型的遗传调控，人们先后从不同角度开展了大量的研究。在经典生物学时期，由于尚未建立直接测定基因型的技术手段，除少数针对蛋白质（如血型、血浆蛋白等）的探索性研究之外，多数研究都采用了从表型到基因型的逆向推断策略。在此时期，由于缺乏有效的分子遗传标记，性状基因被作为“黑箱”处理，人们先后发展出包括复杂分离分析在内的一系列数量遗传分析方法^[3]，籍此对控制性状表型的非实物化的抽象基因实施反向推演。

以DNA双螺旋结构模型为标志，分子生物学的诞生使“基因黑箱”的精确解析成为可能。尤其随着分子数量遗传学的出现和分子遗传标记开发的成熟化，直接从DNA水平研究基因型对表型的遗传调控逐渐成为分子生物学时期的研究热点。迄今为止，人们利用全基因组扫描和候选基因法等研究策略和手段，已在动植物中鉴定出了包括少数完全确定的主效基因在内的一大批性状控制基因（位点）^[4]。此时期性状控制基因（位点）的检出数量增长很快，但得到完全确证的基因仍然偏少。而且，这些研究都遵循了“硬”遗传假设，它们只关注DNA与表型之间的“遥控”关系，没有考虑二者之间的功能调控过程。在传统观念中，基因型与表型大致满足线性对应关系，表型忠实地受控于位于遗传信息源头的基因组DNA。事实上，遗传信息从基因型到表型的流动过程呈现出复杂的非线性涨落规律，其间涉及基因组DNA序列信息之外的多种其他信息。其中，除了内外环境因子的扰动可影响表型变异之外，表观遗传及其他“软”遗传（soft inheritance）机制也广泛参与了表型的遗传调控过程^[5]。所以，表型的可遗传组分并不完全由基因组DNA变异所决定，“硬”遗传无法解释表型遗传调控的全部，对于表型遗传调控的研究而言，仅考虑基因型与表型还远远不够。

随着人类基因组计划和各种动植物基因组计划的相继完成或取得重大阶段性进展，面对呈指数增长的海量基因组数据，人们对生命的内涵有了更加深刻的理解，并逐渐形成了整体化、动态化、多维化、网络化的全新的生命认知观。生命科学的研究哲学开始从分子生物学时期的还原论（reductionism）向整体论（holism）方向发展，系统生物学作为一门新兴学科亦应运而生。Dickson等（2010）发现基因组中SNP只能解释个体间表型变异的很少部分^[6]，要精确解析表型的遗传调控机制，必须纳入基因型与表型之间的功能调控信息，而系统生物学的首要任务就是填补基因型与表型间的空白。因此，在新的系统生物学框架下，近年来从基因型到表型的遗传调控开始呈现出整合多种生物组学数据的新研究趋势。

为了弄清从基因型到表型的遗传调控机制，人们开展了大量的研究。尤其是近年来，在整合基因组、表观组、转录组、蛋白组、代谢组等多层次信息的基础上，针对该问题的研究已呈现出一番全新的景象。由于高通量DNA/RNA技术的普及化，联合基因组与转录组探讨表型遗传调控机制的研究正在形成新的高潮^[1]。另外，不依赖于基因组DNA序列变异的“软”遗传调控也开始受到学界的高度关注。这些研究着重探讨DNA、mRNA、siRNA、miRNA、蛋白质、代谢中间产物和终产物等各种生物大（小）分子及其修饰在表型遗传调控中的作用机制。无疑，以前认为对跨代遗传没有贡献的“软”遗传因子也广泛参与了表型的遗传调控过程。此外，遗传互作、背景修饰等在基因组水平广泛存在^[7]，包括遗传-环境互作、前景基因-背景基因互作在内，由同类分子互作（如基因-基因互作、蛋白-蛋白互作、miRNA-miRNA互作）和不同类分子互作（如基因-蛋白互作、基因-miRNA互作）构成的遗传互作网络及网络行为对表型的遗传调控也是难题研究的重要方面。

基因型对表型的遗传调控既是动物遗传育种领域的科学难题，也是整个生命科学领域的公共难题。事实上，自孟德尔在分析离散表型基础上提出遗传因子概念以来，该问题便一直是生命科学领域的重要研究主题。鉴于表型遗传调控机制对于解读生命奥秘的重要性，越来越多的研究者开始投入其中。迄今为止，人们围绕中心法则这一主线相继发现和补充了多个新的调控途径和机制：在基因组DNA层次上，有基因调控区和编码区的各种序列变异、甲基化修饰、组蛋白修饰、核小体相位、基因组重编程等调控机制^[5][8]；在mRNA层次上，有RNA编辑、非编码小RNA、RNA缓冲储存器（RNA cache）^[9]、非印记等位基因的非均等表达^[10]、基因表达的随机性与可塑性（plasticity）等调控机制；在蛋白质层次上，有蛋白质分子修饰、蛋白质分子互作网络等调控机制。

不同基因型表现相同表型、以及相同基因型表现不同表型的现象广泛存在，这使得从基因型到表型的遗传调控这一科学难题显得非常复杂。表型是体内各层次分子事件综合调控的结果，表型调控几乎包括体内所有基本生命调控过程。不难理解，从基因型到表型的遗传调控实际上是由一系列已知和未知的调控机制组成的复杂科学难题，目前彻底解决该科学难题还面临着许多困难。首先，从基因型到表型，现有机制还无法精确解释表型遗传调控的全部内容，目前仍有一些新的调控途径和机制尚待发现，到底有多少未被发现的新分子和新机制参与了表型的遗传调控尚不得而知。其次，目前绝大多数分子、通路、网络水平的研究鲜能直接与具体的表型联系起来，如何从功能调控角度建立从基因型到表型的因果联系机制尚不成熟。另外，不同类型的性状除了共同的调控机制外，某些性状还拥有性状特异性的调控机制。对于不同性状、不同层次多样化的调控机制，能否建立通用理论来统一解释从基因型到表型的遗传调控？此外，多数生物学性状是多基因控制性状，其中绝大多数基因并不具备明显的表型效应，如何解析这些基因对表型的遗传调控机制仍然处于探索阶段。这些难点均亟待进一步深入解决。研究基因型到表型的遗传调控有重要的科学意义，其研究有助于深入认识生物性状的遗传基础、表型多样性与可塑性、疾病发生、机体生长发育、生物进化等多种重要生命现象的发生机理，从而对生命科学的整体发展产生积极而深远的影响。

参考文献

[1] Dowell R D, Ryan O, Jansen A, et al. Genotype to phenotype: A complex problem [J]. Science., 2010, 328: 469

[2] Zhu M J, Yu M, Zhao S H. Understanding quantitative genetics in the systems biology era [J]. Int. J. Biol. Sci., 2009, 5: 161~170

[3] Morton N E, MacLean C J. Analysis of family resemblance. III. Complex segregation of quantitative traits [J]. Am. J. Hum. Genet., 1974, 26: 489~503

[4] Zhu M J, Zhao S H. Candidate gene identification approach: progress and challenges [J]. Int. J. Biol. Sci., 2007, 3: 420~427

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[6] Dickson S P, Wang K, Krantz I, et al., Rare variants create synthetic genome-wide associations[J]. PLoS Biol., 2010, 8: e1000294

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[8] Johannes F, Porcher E, Teixeira F K, et al. Assessing the impact of transgenerational epigenetic variation on complex traits [J]. PLoS Genet., 2009, 5: e1000530

[9] Lolle S J, Victor J L, Young J M, et al. Genome-wide non-mendelian inheritance of extra-genomic information in Arabidopsis [J]. Nature., 2005, 434: 505~509

[10] Gimelbrant A, Hutchinson J N, Thompson B R, et al. Widespread monoallelic expression on human autosomes [J]. Science., 2007, 318:1136~1140

【作者：赵书红，朱猛进】