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更好的诊断是对付抗菌素耐药的好方法
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周末在看这本书，共上下两集，讲耐药性产生机理和临床及流行病学。书是今年新出的。
我看这些书的目的是要开发一套完整的，适用的分子鉴别诊断试剂能真正代替以培养为主的药敏实验。前些天网友提到的鉴别诊断临床意义的问 题也是我一直在想的问题。诊断的真正的意义是指导临床治疗。光知道病因还不够。这方面我们已经做了很多尝试，革兰氏阳性菌的鉴别诊断，结合耐药突变检测等 产品已经在临床上应用了。但是革兰氏阴性菌和其它呼吸道病原体的耐药问题还没有解决。
抗菌素实际上是“以毒攻毒”，用一种（人为提取或合成的）细菌产生的毒素去攻击另一种细菌。细菌既然能够产生毒素，就能产生对抗毒素的机制。因此抗药性相 关的基因不是以前就有了的，就是从新组合出来了。一个我们平常忽视了的问题就是菌群的互补作用，我们总是把问题简单化，以为一个“病”就是一个菌。这里面还 有几层意思：一个人的病可能是多种病原体共同作用的结果；或者一个病是病原体和人的不同细胞，功能状态作用的结果。
病原体不是孤独的，它也是他们“社区”中的一员。因此它也要遵循它们社区的规律。那个社区的“法律”就是保持整个群体的繁衍。为了达到那个目的，社区中的 每个小群体就要有贡献，分工。它们之间可能产生矛盾（表现在用抗菌素对抗其它细菌），但这个矛盾是暂时的，它们的社区不会容忍一个小群体“做大”成为独 裁，这个小群体自己也不能成为一家独大，不然它自身的生存也会成问题。这也可能解释为什么抗药菌株过一段时间就形成了一个动态平衡。
我们曾经期待抗生素能永远有效，而且能够研发生产出一种杀灭所有病原菌的抗生素。看来那是不可能的了。那么，治疗细菌感染的出路在那里？
我感觉出路在了解每个感染事件（每个病人）的参与者，知道它们之间的矛盾，薄弱环节。然后利用对人毒害最小的方法，破坏感染源在体内生存的环境，给人体免疫系统一个组织反攻的机会。不能“心太很”，一定要把细菌赶尽杀绝。毕竟，细菌比人类有更长久的进化史，它们有更多，更强大的基因库存。如果我们以为治疗 疾病是在治疗发生在一个人身上的一个菌那就错了。治疗感染性疾病实际上是在用我们所有的药在对付所有的细菌。如果我们我们把每个病人都当作“淮海战役”那样的决战来打，那我们只是获得了战术性胜利而已，决不是战略性的胜利。
如果人类抗感染是一盘大棋，我们的目标不应该是求胜，而是求和。抗菌素的滥用首先导致的后果是杀灭了体内和环境中与致病菌相抗衡的菌群。所以我们以为我们是在打胜仗，其实我们在帮助致病菌获得更多的“地盘”和生存机会。
分子鉴别诊断，同时检测多个相关指标，才能获得更多信息，才能帮助做出最佳的战略决策。不然，人类就会面临一场场小的胜仗以后的总的战略败退。
边看书，边想些问题。主要关心的还是以多重PCR为基础的分子鉴别诊断到底该如何做才能最大限度地帮助解决这个问题。
随着耐药菌株的增多，广谱抗菌素的抗菌谱越来越窄；分子鉴别诊断能“狭处逢生”，找到还敏感的菌株，保留“剩余”的抗菌谱。医生平常比较喜欢使用广谱抗菌 素是因为他们在没有明确诊断以前不愿意担“漏掉”致病菌的风险。在不知道目标在哪里的情况下，用机关枪扫射打中的几率要比步枪好多了。
药厂对“窄谱”抗菌素不感兴趣，因为销售量小，利润率低；分子鉴别诊断能让这些窄谱变成“广谱”。在治疗前做快速诊断，确认药敏以后用窄谱抗菌素可以百战百胜。医生不愿意第一时间使用窄谱抗菌素是因为他们怕用错了药。用步枪在黑夜里打游动的靶子当然难度大了。
分子鉴别诊断是给“小米步枪”加上“激光瞄准器”。打胜仗不都是靠有强大杀伤力的武器，更关键的是要有敌情情报。“知己知彼，百战不殆”。有了分子鉴别诊断，不论是广谱还是窄谱抗菌素都更加有的放矢。
其实，耐药性分子诊断有三条路：跟着病人走；跟病原体走；跟药走。跟病人走就跟病人标本走，呼吸道，血液，消化道等；跟病原体走就是某种细菌可以携带那些耐药基因或突变；跟药走就是某种药都有那些突变基因可以检测。三条路各有利弊。
但是药敏涉及到的基因的确太多。有两个策略：一是把所有耐药基因放在一起做成一个耐药试剂盒；另一个办法是先做病原体检测，知道致病菌以后再去把相关的药 敏基因做出来。第一个方案速度快，一个标本在做病原体识别的同时药敏也做了。但是这个办法的技术要求比较高，报批的难度也比较大。第二个方法需要同一份标 本先做病原体识别实验（花几个小时）然后根据病原体，仅做与其相关的耐药基因检测。这样技术上难度小些（涉及的基因数少很多），临床也比较符合现在的检测 途径。结果也就晚那么几个小时，而且，如果费用不是问题，标本核酸量也够大，也可以两个实验同时进行来缩短得到结果的时间。所以，我们很可能走第二条路。
如果我是“学院派”科学家，我会更偏向于第一个方案，因为这样才更显得我“厉害”：所有耐药基因都能检测。但实践中，我们更要考虑临床的接受能力，市场的承受能力，和现有技术的适应范围。不一定求最好的，但是一定要求最适用的，能最快上临床的，能在今天最大限度帮助病人的。
还是那句话，科研要把病人放在首位，要把市场考虑进去，不然科研结果就会烂在自己的实验室里。
https://blog.sciencenet.cn/blog-290052-263424.html
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我看这些书的目的是要开发一套完整的，适用的分子鉴别诊断试剂能真正代替以培养为主的药敏实验。前些天网友提到的鉴别诊断临床意义的问 题也是我一直在想的问题。诊断的真正的意义是指导临床治疗。光知道病因还不够。这方面我们已经做了很多尝试，革兰氏阳性菌的鉴别诊断，结合耐药突变检测等 产品已经在临床上应用了。但是革兰氏阴性菌和其它呼吸道病原体的耐药问题还没有解决。
抗菌素实际上是“以毒攻毒”，用一种（人为提取或合成的）细菌产生的毒素去攻击另一种细菌。细菌既然能够产生毒素，就能产生对抗毒素的机制。因此抗药性相 关的基因不是以前就有了的，就是从新组合出来了。一个我们平常忽视了的问题就是菌群的互补作用，我们总是把问题简单化，以为一个“病”就是一个菌。这里面还 有几层意思：一个人的病可能是多种病原体共同作用的结果；或者一个病是病原体和人的不同细胞，功能状态作用的结果。
病原体不是孤独的，它也是他们“社区”中的一员。因此它也要遵循它们社区的规律。那个社区的“法律”就是保持整个群体的繁衍。为了达到那个目的，社区中的 每个小群体就要有贡献，分工。它们之间可能产生矛盾（表现在用抗菌素对抗其它细菌），但这个矛盾是暂时的，它们的社区不会容忍一个小群体“做大”成为独 裁，这个小群体自己也不能成为一家独大，不然它自身的生存也会成问题。这也可能解释为什么抗药菌株过一段时间就形成了一个动态平衡。
我们曾经期待抗生素能永远有效，而且能够研发生产出一种杀灭所有病原菌的抗生素。看来那是不可能的了。那么，治疗细菌感染的出路在那里？
我感觉出路在了解每个感染事件（每个病人）的参与者，知道它们之间的矛盾，薄弱环节。然后利用对人毒害最小的方法，破坏感染源在体内生存的环境，给人体免疫系统一个组织反攻的机会。不能“心太很”，一定要把细菌赶尽杀绝。毕竟，细菌比人类有更长久的进化史，它们有更多，更强大的基因库存。如果我们以为治疗 疾病是在治疗发生在一个人身上的一个菌那就错了。治疗感染性疾病实际上是在用我们所有的药在对付所有的细菌。如果我们我们把每个病人都当作“淮海战役”那样的决战来打，那我们只是获得了战术性胜利而已，决不是战略性的胜利。
如果人类抗感染是一盘大棋，我们的目标不应该是求胜，而是求和。抗菌素的滥用首先导致的后果是杀灭了体内和环境中与致病菌相抗衡的菌群。所以我们以为我们是在打胜仗，其实我们在帮助致病菌获得更多的“地盘”和生存机会。
分子鉴别诊断，同时检测多个相关指标，才能获得更多信息，才能帮助做出最佳的战略决策。不然，人类就会面临一场场小的胜仗以后的总的战略败退。
边看书，边想些问题。主要关心的还是以多重PCR为基础的分子鉴别诊断到底该如何做才能最大限度地帮助解决这个问题。
随着耐药菌株的增多，广谱抗菌素的抗菌谱越来越窄；分子鉴别诊断能“狭处逢生”，找到还敏感的菌株，保留“剩余”的抗菌谱。医生平常比较喜欢使用广谱抗菌 素是因为他们在没有明确诊断以前不愿意担“漏掉”致病菌的风险。在不知道目标在哪里的情况下，用机关枪扫射打中的几率要比步枪好多了。
药厂对“窄谱”抗菌素不感兴趣，因为销售量小，利润率低；分子鉴别诊断能让这些窄谱变成“广谱”。在治疗前做快速诊断，确认药敏以后用窄谱抗菌素可以百战百胜。医生不愿意第一时间使用窄谱抗菌素是因为他们怕用错了药。用步枪在黑夜里打游动的靶子当然难度大了。
分子鉴别诊断是给“小米步枪”加上“激光瞄准器”。打胜仗不都是靠有强大杀伤力的武器，更关键的是要有敌情情报。“知己知彼，百战不殆”。有了分子鉴别诊断，不论是广谱还是窄谱抗菌素都更加有的放矢。
其实，耐药性分子诊断有三条路：跟着病人走；跟病原体走；跟药走。跟病人走就跟病人标本走，呼吸道，血液，消化道等；跟病原体走就是某种细菌可以携带那些耐药基因或突变；跟药走就是某种药都有那些突变基因可以检测。三条路各有利弊。
但是药敏涉及到的基因的确太多。有两个策略：一是把所有耐药基因放在一起做成一个耐药试剂盒；另一个办法是先做病原体检测，知道致病菌以后再去把相关的药 敏基因做出来。第一个方案速度快，一个标本在做病原体识别的同时药敏也做了。但是这个办法的技术要求比较高，报批的难度也比较大。第二个方法需要同一份标 本先做病原体识别实验（花几个小时）然后根据病原体，仅做与其相关的耐药基因检测。这样技术上难度小些（涉及的基因数少很多），临床也比较符合现在的检测 途径。结果也就晚那么几个小时，而且，如果费用不是问题，标本核酸量也够大，也可以两个实验同时进行来缩短得到结果的时间。所以，我们很可能走第二条路。
如果我是“学院派”科学家，我会更偏向于第一个方案，因为这样才更显得我“厉害”：所有耐药基因都能检测。但实践中，我们更要考虑临床的接受能力，市场的承受能力，和现有技术的适应范围。不一定求最好的，但是一定要求最适用的，能最快上临床的，能在今天最大限度帮助病人的。
还是那句话，科研要把病人放在首位，要把市场考虑进去，不然科研结果就会烂在自己的实验室里。
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