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新药发现史话(三十一)维生素 B12 的发现(Brief History of Drug Discovery 31)
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41、维生素 B12 的发现
维生素B12的发现与恶性贫血有重要关系。恶性贫血原本主要见于老年人群,通常称为巨幼细胞贫血、比尔默氏贫血等。1850年代,英国生理学家Thomas Addison描述了恶性贫血这一疾病的症状包括舌炎、感觉异常,步态异常等。他指出,恶性贫血可能与胃的病理变化有关,有可能是缺乏胃酸的原因。1907年, Richard Clarke Cabot 报告了约1200名恶性贫血患者,死亡率非常高。
这种疾病在1926年之前没有治疗的办法。据马里兰大学统计,每年大约有5万患者因恶性贫血死亡。
一、恶性贫血的肝脏疗法
Dr. Newcastle发现把正常人的胃容物给恶性贫血的患者,患者的病情就能得到好转。当然,这无法作为一种经常性的治疗手段。
1920年,Dr. Whipple开始研究失血引起的贫血治疗。他用狗诱导失血贫血模型。他首先给狗放血诱导出贫血症状,然后通过喂养不同的食物,观察哪种食物让狗恢复得更快。他发现,红肉与一些蔬菜有效,但新鲜的动物肝脏最好,可以治愈狗贫血。 后来他又把这肝脏用到恶性贫血的患者上,也有一定疗效,他在1920年发表了文章。
George Minot是哈佛大学的博士,1923年,他与William Murphy合作,把Whipple的研究成果应用于临床,他们发现治疗失血后的狗的贫血是因为肝脏中的铁,但治疗临床恶性贫血患者是因为提取液中的一种特殊物质。
进一步的研究发现失血后的狗与恶性贫血的发病机理是不同的。维生素b12恰可溶于水,所以给恶性贫血患者喝肝脏提取液是有效的。缺铁性贫血患者并不缺乏维生素,而是因为缺铁导致血红蛋白结合氧的能力下降,给缺铁性贫血的患者喝肝脏提取液完全无效(因为其中虽然含有维生素B12,但不含铁),但吃肝脏是有效的,因为肝脏中含有铁。
于是他们提出了全面的治疗方案,其中一种治疗方案是,患者每天至少吃半磅左右的肝脏,相当于半斤左右。1926年在一次学会上,两人汇报了他们的成果:45名食用新鲜肝脏的患者,全部治愈。因为这一成绩,Whipple、Minot与Murphy三人共享了1934年的医疗诺贝尔奖。
1928年,生化学家Edwin Cohn得到一种肝脏提取物,使其中的特殊物质有效浓度提高了50-100倍,于是这一方法用于临床,使得患者不再天天吃大量的肝脏。这是临床疗法的一大进步。
二、维生素B12的分离
肝脏疗法治疗恶性贫血被应用于临床后,哈佛大学的William Bosworth Castle (1897 –1990)发现,一些胃切除的恶性贫血患者(食管与小肠相接),使用食用肝脏疗法则无效。他还做了一些临床试验,并推测胃黏膜上可能存在一种“内在的因子”,吸收食物中“外在的因子”,即是后来发现的维生素B12。
Mary Shaw Shorb (1907 –1990)自小在一位植物学家的邻居影响下,对科学研究产生了兴趣。她于1928年获得了生物学学士学位,经过间断的学习、工作,她于1933年在约翰霍普金斯医院获得了寄生虫学博士学位。在博士期间,她得到了一种抗原,用于治疗肺炎。因当时抗生素并未普及,所以得到了广泛的应用,这也为她赢得了许多声誉。
她后来有一份工作是培养乳酸菌 Lactobacillus lactis Dornier(LLD),这是生产酸奶等其它食品必须的。她对培养基中必须添加肝脏提取物的问题产生了兴趣。因为恶性贫血就是通过肝脏提取物治愈的,但当时肝脏中有效因子并没有被提取出来。所以她设想,是否可能通过测定乳酸菌培养的方法,来判定肝脏提取物中有效因子的多少。
默克公司的Karl A. Folkers (1906 –1997)来到马里兰大学,在那里他了解到mary的想法后,他说服了默克公司管理层,给予了400美元的试验性支持。而Mary用高效的工作证明了自己的价值,于是默克公司持续给予支持。并很快建立了乳酸菌测定这种有效成份的方法。
基于Mary的研究,默克公司以Folkers为首的团队在3个月内分离了维生素B12。
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