17、链霉素

Selman Waksman塞尔曼·威克斯曼（1888-1973）是个土壤微生物学家，自大学时代起就对土壤中的放线菌感兴趣，1915年他还在罗格斯（Rutgers）大学上本科时与其同事研究了灰色链霉菌。

人们注意到结核杆菌在土壤中会被迅速杀死的现象，这就成为研究抗结核药物的一个方向。1932年，在罗格斯大学生物化学和微生物学系任教的威克斯曼受美国对抗结核病协会的委托，研究了这个课题，他的结论是即便是土壤中的结核杆菌也保留着致病性。1939年，在药业巨头默克公司的资助下，威克斯曼领导其学生开始系统地研究是否能从土壤微生物中分离出抗细菌的物质。

1940年，威克斯曼和同事伍德鲁夫（H. B. Woodruff）分离出了他的第一种抗生素——放线菌素。它的毒性很强，直接作用于基因。通过综合研究后，FDA于1964年批准默克、Sharpe和Dohme三家药企，共同把它作为一种抗肿瘤的化疗药物推出，这是第一种具有抗肿瘤效用的抗生素。

威克斯曼领导的学生最多时达到了50人，他们分工对1万多个菌株进行筛选。1942年，威克斯曼分离出第二种抗生素——链丝菌素。链丝菌素对包括结核杆菌在内的许多种细菌都有很强的抵抗力，但是对人体的毒性也太强。在研究链丝菌素的过程中，威克斯曼及其同事开发出了一系列测试方法。

1942年5月，Albert Schatz萨兹在罗格斯大学土壤学毕业后，来到威克斯曼的实验室，希望取得一个博士学位。在初到的6个月内，萨兹参与了延胡索酸及放线菌素、开放青霉素、链丝菌素的研究工作，虽然没有重要的进展，但他学会了一整套的实验技能。

1942年11月，由于二战愈演愈烈，萨兹被征召入伍，作为空军医学部的细菌医师，在佛罗里达州的一个医院工作。使用磺胺药、短杆菌肽类抗生素及新出现的青霉素治疗细菌感染。在此期间他利用习得的技能，在当地土壤及环境中分离细菌培养，还把两份样本寄给了威克斯曼。1943年6月，萨兹因背部受伤而退出军队医院工作。

他重新来到威克斯曼的实验室工作，并接受了抗结核药物的研究工作。正在这时，梅奥医院的William Feldman 要求与威克斯曼合作，开展抗结核药物的研究。而威克斯曼就把这一任务交给了萨兹。

萨兹称自己通过培养两种不同样品中的灰色链霉菌，这种菌与威克斯曼1915年接触过的菌是不相同的，并且从这两种菌里，分离到了对结核杆菌有特效的物质——链霉素。这正是两人日后所争议的焦点所在。

萨兹所用的样品H-37结核杆菌是梅奥医院的William Feldman分离的，Feldman本人也在研究过程中被感染了结核病，所以他警告威克斯曼等人，要格外小心。正是面临着这种危险，，萨兹通过几个月的努力工作，终于发现了链霉素。他本人还亲自制作了第一份临床样品，并治好了Feldman的结核病。

根据威克斯曼和默克公司在1939年签署的协议，默克公司将拥有链霉素的全部专利。威克斯曼担心默克公司没有足够的实力满足链霉素的生产需要，觉得如果能让其他医药公司也生产链霉素的话，会使链霉素的价格下降。于是他向默克公司要求取消1939年的协议。默克公司慷慨地同意了，在1946年把链霉素专利转让给罗格斯大学，只要求获得生产链霉素的许可。1946年，萨兹博士毕业，在离开罗格斯大学之前，萨兹在威克斯曼的要求下，也将链霉素的专利权益无偿转交给罗格斯大学。

链霉素的抗结核临床试验由MRC结核病研究中心主持，于1946-1947年展开。该试验是随机、双盲并设有安慰剂对照，这也是第一个被认可的随机临床试验。临床结果表明链霉素对结核杆菌有效，本药随即进入临床。包括默克、施贵宝公司在内的多家药企同时生产。此时在施贵宝公司工作的香农（前NIH院长）主持了链霉素的生产工作。

罗格斯大学从药企处得到大笔专利收入，其中20%给了威克斯曼。当萨兹获悉这一消息后，向法庭起诉罗格斯大学和威克斯曼，要求分享专利收入。1950年12月，案件获得庭外和解。罗格斯大学发布声明，承认萨兹是链霉素的共同发现者。根据和解协议，萨兹获得12万美元的外国专利收入和3%的专利收入（每年大约1.5万美元），威克斯曼获得10%的专利收入，另有7%由参与链霉素早期研发工作的其他人分享。威克斯曼自愿将其专利收入的一半捐出来成立基金会资助微生物学的研究。

威克斯曼的另一位研究生Hubert Lecehevalier，分离得到新霉素，两人联合署名的文章发表于1949年的Science杂志，本品目前仍在临床广泛应用。关于Hubert Lecehevalier，目前可以查到他写的几篇文章。

1952年，威克斯曼因链霉素获得诺贝尔医学奖，他与萨兹的关系更加恶化。而萨兹状告导师与母校的行为也不容于美国学术界，他只得前往国外教学。两人之间终生也未产生宽容和谅解。

应当说，威克斯曼实验室的设备、资源和技术为萨兹提供了发现链霉素的基础，而萨兹的执著性格与忘我工作是发现链霉素的关键因素。争论的焦点在于链霉素是从萨兹培养的菌株中提取的还是从实验室原有菌株（威克斯曼曾研究过，但并未发现抗结核杆菌效应）中提取的。无论是哪种，萨兹的工作都是不可磨灭的。按照胰岛素发现者班廷的观点，萨兹是应当分享这一荣誉的。

但从传统上来说，以前的发明、发现工作量较小，并通常由获奖者一人完成，即便有助手帮助，获奖者也做了大量工作。完全不像今天的基因组计划一样，涉及到全世界的科学家参与。所以诺贝尔奖授予威克斯曼一人，也符合科学界这一保守的传统。